Un equipo dirigido por Roswell Park identifica un nuevo enfoque para aumentar la eficacia de la quimioterapia en los cánceres hematológicos

BUFFALO, NY — Un equipo de investigadores del Roswell Park Comprehensive Cancer Center y del Markey Cancer Center en Lexington, Kentucky, informa que la eficacia de la doxorrubicina, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado, mejoró en modelos preclínicos de linfoma cuando se combinó con propranolol, un bloqueador del receptor beta-2 adrenérgico (β-AR) que se utiliza comúnmente para tratar la hipertensión arterial y que también bloquea los efectos del estrés en el cuerpo. El enfoque ilustra los hallazgos del equipo de que la aptitud metabólica de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC, por sus siglas en inglés), glóbulos blancos que pueden suprimir el sistema inmunológico y apoyar el crecimiento y la metástasis de tumores, limita la respuesta a la terapia. 

Dirigido por el investigador postdoctoral de Roswell Park, Saeed Daneshmandi, PhD, y autor principal Dr. Hemn Mohammadpour, Doctor en Medicina Veterinaria y Doctor en Filosofía, Profesor Adjunto de Oncología en el Departamento de Biología del Estrés Celular en Roswell Park, el estudio, “La aptitud mitocondrial de las células supresoras derivadas de mieloides gobierna la eficacia quimioterapéutica en neoplasias hematológicas”, es recién publicado in Nature Communications. 

Las neoplasias hematológicas, como el linfoma, la leucemia y el mieloma, se tratan habitualmente con agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina, que actúa destruyendo directamente las células cancerosas. Y si bien una mayor cantidad de MDSC se asocia con un pronóstico desfavorable en pacientes con neoplasias hematológicas, la quimioterapia también aumenta la cantidad de MDSC y la aptitud metabólica de las células las ayuda a prosperar en el microambiente del tumor. 

El Dr. Mohammadpour y sus colegas descubrieron que su aptitud metabólica se fortalecía con la activación de β2-AR, que desencadenaba la señalización del transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3), que promueve la metástasis y la angiogénesis, el crecimiento de los vasos sanguíneos que sostienen el tumor. 

El estudio es especialmente notable porque el equipo de investigación reveló los roles previamente desconocidos de dos elementos regulados por la señalización STAT3, los cuales influyen en la eficacia de la quimioterapia: el trifosfato de adenosina mitocondrial (ATP), que proporciona energía para la aptitud metabólica de las MDSC y está asociado con cánceres agresivos, y el itaconato, que regula el metabolismo inmunológico de las MDSC.

Utilizando modelos preclínicos de linfoma linfoblástico T y leucemia mieloide aguda (LMA), los investigadores combinaron doxorrubicina con el betabloqueante para reducir la señalización del β-AR, lo que alteró la vía STAT3 y disminuyó la aptitud metabólica de las MDSC. La estrategia dio como resultado una reducción del crecimiento tumoral y una mayor supervivencia. 

“En conjunto, estos estudios revelan que el STAT3 y el metabolismo del ATP y del itaconato son reguladores clave de la aptitud metabólica de las MDSC, lo que determina la respuesta a la terapia con doxorrubicina en el modelo de linfoma EL4”, señalan los autores. “El metabolismo del ATP y del itaconato a través de la vía STAT3 son objetivos para el desarrollo de ensayos clínicos con el fin de mejorar los regímenes de quimioterapia actuales en neoplasias hematológicas”.

“Este trabajo nos proporciona una comprensión más profunda de cómo la señalización del estrés afecta los resultados del tratamiento del cáncer”, afirma el Dr. Daneshmandi, primer autor del estudio.

Los autores agradecen el apoyo de los donantes a la Roswell Park Alliance Foundation, incluidos Brendan y Elise McCarthy, así como el apoyo financiero del Instituto Nacional del Cáncer y otras agencias de los Institutos Nacionales de Salud (números de financiación P30CA177558, K99HL155792, R00HL155792, R01 CA205246, F30CA265127 y P30CA016056).

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Desde la primera investigación de quimioterapia del mundo hasta el biomarcador del cáncer de próstata PSA, el Roswell Park Comprehensive Cancer Center genera innovaciones que dan forma a la forma en que se detecta, trata y previene el cáncer en todo el mundo. Motivado a eliminar el control del cáncer sobre la humanidad, el equipo de Roswell Park de 4,000 personas hace que la atención y los servicios oncológicos compasivos y centrados en el paciente sean accesibles en todo el estado de Nueva York y más allá. Fundado en 1898, Roswell Park fue uno de los tres primeros centros oncológicos del país en convertirse en un centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer y es el único que posee esta designación en el norte del estado de Nueva York. Para obtener más información sobre Centro de cáncer integral de Roswell Park y el Red de atención de Roswell Park, Visite www.roswellpark.org, llame al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o envíe un correo electrónico Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.