Un nuevo enfoque de inmunoterapia en Roswell Park se muestra prometedor en el cáncer de mama metastásico triple negativo

BUFFALO, NY — Un ensayo clínico de fase 1 realizado exclusivamente en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center muestra que un nuevo régimen de tratamiento puede hacer que la inmunoterapia sea más eficaz en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico (mTNBC). Los resultados del estudio se publican en “Systemic Infusion of TLR3-Ligand and IFNα in Breast Cancer Patients Reprograms Local Tumor Microenvironment for Selective CTL Influx”, publicado hoy in Revista de inmunoterapia contra el cáncer.

El cáncer de mama triple negativo, que crece y se propaga rápidamente y es difícil de tratar, representa entre el 10 y el 15 % de todos los tipos de cáncer de mama y afecta desproporcionadamente a las mujeres negras, a las mujeres menores de 40 años y a aquellas con una mutación del gen BRCA1. Cuando la enfermedad ha hecho metástasis, o se ha propagado a otras partes del cuerpo, la supervivencia media es de tan solo 17.2 meses.

De los ocho pacientes con mTNBC que se inscribieron en el estudio de Roswell Park entre marzo de 2019 y julio de 2020, la mitad todavía estaban vivos al momento del corte de datos en enero de 2023. Dos de los cuatro tenían una enfermedad estable al momento del informe, mientras que otro paciente ha sobrevivido más de cuatro años y no tiene evidencia de enfermedad.

El enfoque de tratamiento evaluado en el ensayo clínico se basó en evidencia de estudios preclínicos que muestran que las inmunoterapias contra el cáncer más utilizadas son efectivas solo en tumores “calientes”, que han sido infiltrados por linfocitos T citotóxicos (CTL), células inmunes capaces de matar células cancerosas. Desafortunadamente, la mayoría de los tumores malignos, incluido el mTNBC, son “fríos”.

El ensayo clínico de Roswell Park evaluó una estrategia destinada a convertir tumores “fríos” en tumores “calientes” con un régimen de modulación de quimiocinas sistémicas (CKM) a corto plazo, administrado antes del tratamiento con la inmunoterapia pembrolizumab (nombre comercial Keytruda). El equipo se propuso determinar: ¿Podría la CKM atraer a los CTL al tumor como un imán, haciéndolo más susceptible al pembrolizumab?

La investigadora principal y primera autora, la Dra. Shipra Gandhi, del Departamento de Medicina de Roswell Park, dirigió el estudio bajo la dirección científica del Dr. Pawel Kalinski, PhD, autor principal del artículo, presidente de Inmunología y vicepresidente sénior de Ciencia del Equipo en Roswell Park. Con financiación del Instituto Nacional del Cáncer y del Departamento de Defensa de los EE. UU., el Dr. Kalinski dirigió estudios preclínicos anteriores que demostraban que este régimen CKM, que combina interferón alfa (IFNα), rintatolimod (nombre comercial Ampligen) y celecoxib (nombre comercial Celebrex), induce sinérgicamente las quimiocinas deseables que atraen a las células efectoras antitumorales, incluidas las CTL, al mejorar los niveles del receptor de rintatolimod en los tejidos tumorales y contrarrestar la supresión intratumoral. Esos estudios preclínicos demostraron además que esta combinación no afecta al tejido sano y reduce la atracción de las células T reguladoras inmunosupresoras (Tregs) a los tejidos tumorales.

Los tumores de los pacientes fueron biopsiados antes e inmediatamente después de la administración de CKM, antes de la introducción del pembrolizumab, de modo que se pudieron observar los cambios inducidos por la CKM en el tumor. Las pruebas revelaron dos efectos importantes. En primer lugar, los marcadores de CTL y sus niveles de actividad aumentaron, con un aumento promedio de más de diez veces en los linfocitos T CD8+, que ayudan al sistema inmunológico a funcionar de manera más eficaz a través de interacciones celulares, y un aumento de más de 300 veces en la relación CD8+/FoxP3, un predictor de supervivencia libre de enfermedad en muchos tipos de cáncer. No se observaron cambios en el tejido sano.

“Las células T CD8+ son un importante biomarcador pronóstico y predictivo de los resultados clínicos en el cáncer de mama, y ​​nuestros hallazgos que demuestran que la CKM puede modular el microambiente tumoral son fascinantes”, afirma el Dr. Gandhi. “Esperamos que este trabajo abra el camino a futuros estudios para comprender mejor y mejorar las respuestas a los inhibidores de puntos de control en pacientes con esta forma de cáncer de mama notoriamente difícil de tratar”.

Los efectos del régimen de CKM no duran mucho tiempo (básicamente, sirve para preparar el sistema inmunológico con un flujo de CTL), por lo que el equipo de Roswell Park concluye que debería administrarse junto con un bloqueo de puntos de control u otro tipo de inmunoterapia para lograr los mejores resultados. Las pruebas demostraron que seis dosis sistémicas de CKM durante dos semanas fueron suficientes para alterar beneficiosamente el entorno inmunológico.

El régimen resultó en una regulación positiva de quimiocinas específicas dentro del tumor (CCL5, CXCL9 y CXCL10), los “imanes” que atraen a los CTL, pero no aumentó los niveles de quimiocinas que atraen a las células inmunosupresoras, como CXCL12 y CCL22.

Debido a que el régimen CKM se administró sistémicamente, afectó a tumores metastásicos distantes, aunque, como ocurre con la mayoría de los tipos de inmunoterapia, los efectos no fueron evidentes inmediatamente.

“Este enfoque puede permitir convertir microambientes tumorales locales de múltiples tumores 'fríos' en tumores 'calientes' con un tratamiento sistémico a corto plazo y fácil de aplicar”, afirma el Dr. Kalinski.

La CKM también puede resultar prometedora para el tratamiento de otros tipos de cáncer, incluidos los estados preclínicos (cuando el cáncer se puede detectar mediante pruebas de detección, pero antes de que aparezcan los síntomas) y las infecciones virales. Estudios previos de Roswell Park han demostrado que agregar CKM a la quimioterapia intraperitoneal en pacientes con cáncer de ovario puede aumentar las quimiocinas que atraen a los CTL y los marcadores de CTL locales. La CKM sistémica se ha administrado de manera segura en combinación con vacunas de células dendríticas (CD) después de la cirugía y la quimioterapia en pacientes con carcinomatosis peritoneal, aunque aún no se han evaluado los efectos inmunológicos de la CKM sistémica.

El Dr. Kalinski señala: “Esperamos combinar pronto este enfoque con diferentes formas de bloqueo de puntos de control, vacunas y transferencia de células T adoptivas, para mejorar la penetración y la eficacia clínica de los CTL efectores activados en el microambiente tumoral de los tumores sólidos, y potencialmente en los ganglios linfáticos o la médula ósea de pacientes con neoplasias hematológicas, como leucemia, linfoma y mieloma”.

El estudio se realizó en colaboración con la compañía biofarmacéutica AIM ImmunoTech Inc., con sede en Florida, que suministró el rintatolimod sin costo y continuará suministrando el medicamento para estudios de seguimiento.

La financiación se proporcionó a través de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional del Cáncer, el Departamento de Defensa, la Fundación de la Familia Rustum, la Fundación de la Familia Jacobs y la Fundación Roswell Park Alliance, así como fondos institucionales de Roswell Park.
 

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Desde la primera investigación de quimioterapia del mundo hasta el biomarcador del cáncer de próstata PSA, el Roswell Park Comprehensive Cancer Center genera innovaciones que dan forma a la forma en que se detecta, trata y previene el cáncer en todo el mundo. Motivado a eliminar el control del cáncer sobre la humanidad, el equipo de Roswell Park de 4,000 personas hace que la atención y los servicios oncológicos compasivos y centrados en el paciente sean accesibles en todo el estado de Nueva York y más allá. Fundado en 1898, Roswell Park fue uno de los tres primeros centros oncológicos del país en convertirse en un centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer y es el único que posee esta designación en el norte del estado de Nueva York. Para obtener más información sobre Centro de cáncer integral de Roswell Park y la  Red de atención de Roswell Park, Visite www.roswellpark.org, llame al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o envíe un correo electrónico Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.