El tratamiento con lorazepam podría estar relacionado con peores resultados para los pacientes con cáncer de páncreas

Nota del editor: Este comunicado apareció por primera vez en la sala de prensa de la AACR

FILADELFIA, Pensilvania — Los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron la benzodiazepina lorazepam (Ativan), recetada comúnmente para tratar la ansiedad durante el tratamiento del cáncer, tuvieron una supervivencia sin progresión más corta que los pacientes que no la tomaron, según los resultados publicados en Investigación Clínica del Cáncer, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).

Por el contrario, los pacientes que tomaron la benzodiazepina alprazolam (Xanax) tuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que los pacientes que no la tomaron.

Las benzodiazepinas son una clase de medicamentos que suprimen la actividad del sistema nervioso central, lo que puede aliviar los síntomas de ansiedad, insomnio y convulsiones. A los pacientes con cáncer se les recetan con frecuencia benzodiazepinas para ayudar con estos problemas derivados de su enfermedad o tratamiento. Sin embargo, hay poca investigación exhaustiva sobre cómo el uso de benzodiazepinas puede afectar los resultados del cáncer, dijo Doctor Michael Feigin, profesor asociado de farmacología y terapéutica en el Centro Integral del Cáncer Roswell Park y autor principal del estudio.

Dr. Michael Feigin

“Cuando estudiamos la respuesta a la terapia, pensamos en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero a los pacientes también se les administran muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor”, dijo Feigin. “Queríamos comprender el impacto de algunos de estos medicamentos de cuidados paliativos en el tumor”.

Feigin y sus colegas evaluaron primero cuántos pacientes toman benzodiazepinas durante el tratamiento del cáncer. Entre los pacientes tratados en Roswell Park por próstata, pancreático, ovárica, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, pecho o  cerebro cáncer o melanoma, El 30.9% había recibido benzodiazepinas; los pacientes con cáncer de páncreas tuvieron la tasa más alta de uso de benzodiazepinas, con un 40.6%.

Los investigadores examinaron luego la relación entre el uso de benzodiazepinas y la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas. Cuando ajustaron los datos por edad, raza, sexo, estadio y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, el uso de cualquier benzodiazepina se asoció con un riesgo 30% menor de muerte relacionada con el cáncer de páncreas.

Sin embargo, cuando Feigin y sus colegas estudiaron la relación entre las benzodiazepinas individuales y los resultados del cáncer de páncreas, encontraron marcadas diferencias. Aparte de las benzodiazepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia quirúrgica, las dos benzodiazepinas más utilizadas fueron el lorazepam (40 pacientes) y el alprazolam (27 pacientes). Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un riesgo 62% menor de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaron lorazepam tuvieron un riesgo 3.83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no tomaron lorazepam (29 pacientes).

Cuando los investigadores estudiaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam y los resultados de los pacientes en otros tipos de cáncer, descubrieron que el alprazolam rara vez se asociaba con resultados significativamente diferentes. Sin embargo, el uso de lorazepam se correlacionaba con una supervivencia general significativamente peor en el cáncer de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que iban desde un aumento del riesgo del 25 % hasta un aumento del riesgo del 116 %.

Feigin y sus colegas investigaron el motivo. “Algunos estudios previos examinaron el efecto de las benzodiazepinas en el crecimiento de células tumorales utilizando modelos sin un microambiente”, dijo Feigin. “Dado que el microambiente tumoral desempeña un papel importante en la biología del cáncer de páncreas, queríamos saber qué le están haciendo las benzodiazepinas al microambiente”.

Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió estudios mecanísticos que muestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, que se expresa en gran medida en los fibroblastos que sostienen el tumor. GPR68 aumenta la expresión de la citocina IL-6, que promueve la inflamación en el microambiente del tumor pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento del tumor.

Sin embargo, sólo una clase de benzodiazepinas, llamadas benzodiazepinas n-no sustituidas (entre las que se incluyen lorazepam, clonazepam, nordiazepam y oxazepam), podrían activar GPR68. Las benzodiazepinas N-sustituidas (entre las que se incluyen alprazolam, diazepam y temazepam) no tuvieron efecto sobre la activación de GPR68.

“Creemos que el mecanismo se debe a una diferencia de estructura entre las distintas benzodiazepinas”, dijo Feigin. “El alprazolam tiene el efecto opuesto al lorazepam; no tiene impacto en GPR68, pero disminuye de forma potente la IL-6, y creemos que esto disminuye el potencial inflamatorio de estos tumores”.

“Creo que es demasiado pronto para decir que los pacientes deberían dejar de tomar un medicamento o empezar a tomar otro”, dijo Feigin, aclarando que se trataba de un análisis correlativo. “Hay mucho más que aprender en términos de implicaciones clínicas”.

Feigin dijo que el próximo paso sería un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos del lorazepam y el alprazolam sobre los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente del cáncer de páncreas humano.

Las limitaciones de este estudio incluyen diferencias en la dosificación óptima de benzodiazepinas entre ratones y humanos, así como diferencias en las dosis de benzodiazepinas administradas a pacientes humanos para diferentes indicaciones, lo cual no se tuvo en cuenta en este estudio. Además, algunos de los experimentos con ratones se realizaron en tumores implantados subcutáneamente que tienen un microambiente diferente al de los tumores que se desarrollan en el páncreas.

Este estudio fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Roswell Park Alliance y la Fundación de Investigación del Cáncer AHEPA del Quinto Distrito Inc. Feigin declara no tener ningún conflicto de intereses.