Roswell Park en el centro de atención en las reuniones de Tandem: expertos comparten conocimientos sobre cómo superar la EICH y mejorar la terapia CAR

ORLANDO, FL — Dos expertos del Roswell Park Comprehensive Cancer Center realizarán presentaciones esta semana en una conferencia internacional destacando la investigación destinada a extender y mejorar las vidas de los pacientes con cánceres relacionados con la sangre. Dra. Nataliya Buxbaum, del Departamento de Oncología Pediátrica y Dr. Marco Dávila, Doctor en Medicina, vicepresidente de terapias celulares y vicepresidente sénior y director asociado de investigación traslacional, fueron invitados a destacar su trabajo en charlas en el podio en las reuniones de 2023 sobre trasplantes en tándem y terapia celular de la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y Terapia Celular (ASTCT) y el Centro de Investigación Internacional sobre Trasplantes de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR) esta semana en Orlando, Florida.

Un enfoque basado en la biología para la EICH

La Dra. Buxbaum, miembro del Grupo de Trabajo de Biología del Proyecto de Consenso sobre la EICH crónica de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), describió los avances recientes en la comprensión de la biología de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica, una afección potencialmente mortal que afecta entre el 25% y el 75% de los pacientes que se someten a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas. También habló sobre su investigación sobre el inmunometabolismo de la EICH que puede conducir a nuevos enfoques de diagnóstico por imagen y terapia para esta afección.

Si tiene éxito, la estrategia puede:

• Detectar EICH de forma no invasiva dentro de los órganos internos afectados sin someter al paciente a una biopsia invasiva
• Permitir tratar la enfermedad de forma más eficaz interrumpiendo sus vías metabólicas

“Aún estamos descubriendo los complejos fundamentos biológicos de la EICH”, observa el Dr. Buxbaum. “Durante cuatro décadas tratamos a todos los pacientes con el mismo tratamiento sistémico: corticoesteroides. No solo muchos pacientes no responden, sino que los que sí responden terminan tomándolos durante mucho tiempo y sufren muchos efectos secundarios”.

Señala que el trabajo preclínico ha abierto nuevos horizontes sobre las vías biológicas implicadas en la EICH y ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas a esta barrera del trasplante. Al mismo tiempo, el trabajo del Grupo de Trabajo de Biología del Proyecto de Consenso de los NIH ha definido mejor la enfermedad, sentando las bases para que la FDA aprobara tres medicamentos para la EICH crónica y uno para prevenir la EICH aguda solo en los últimos cinco años. "Eso es revolucionario", afirma.

Sin embargo, aunque se están desarrollando biomarcadores sanguíneos para la EICH, sigue siendo difícil determinar las áreas exactas del cuerpo donde se está desarrollando la EICH basándose únicamente en muestras de sangre. Debido a que actualmente no hay imágenes diagnósticas para detectar la EICH, deben transcurrir al menos 28 días después del inicio del tratamiento antes de que una biopsia pueda determinar si la enfermedad ha respondido o no al tratamiento, "y es difícil realizar una biopsia en una persona enferma", señala el Dr. Buxbaum. Si el tratamiento inicial no ha funcionado, se inicia un medicamento diferente y se necesita más tiempo antes de volver a evaluar la respuesta.

Localizar las zonas con un metabolismo elevado de la glucosa es fundamental para detectar la presencia de cáncer. En la actualidad, esto se logra con una tomografía por emisión de positrones (PET) después de que el paciente ingiera una molécula de azúcar radiactiva. La PET puede entonces trazar un mapa de los lugares donde las células cancerosas absorben la glucosa. Pero un metabolismo elevado de azúcar también puede indicar la presencia de EICH: “Cuando se empieza a padecer EICH, el sistema inmunitario activa las células T y estas empiezan a utilizar una gran cantidad de azúcar”, explica el Dr. Buxbaum.

Ella y su equipo ven un gran potencial en la realización de imágenes metabólicas con imágenes por resonancia magnética (IRM), que utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes y, a diferencia de la PET, no requiere moléculas de azúcar radiactivas. En los próximos seis a doce meses, la Dra. Buxbaum y sus colegas esperan realizar un estudio piloto para medir la eficacia de la localización de la EICH con IRM metabólica, utilizando una molécula de azúcar marcada con deuterio, una forma no radiactiva del hidrógeno.

“Deberíamos actuar terapéuticamente para abordar este patrón metabólico de alta glucólisis”, afirma la Dra. Buxbaum. “Lo estamos estudiando en modelos preclínicos en este momento y estamos teniendo cierto éxito”. Afirma que trabajos anteriores con modelos preclínicos han demostrado que la EICH se puede detectar de esta manera en el hígado y el intestino, “y creemos que lo mismo puede ocurrir en un ser humano. Luego usamos un fármaco que inhibe el procesamiento del azúcar para mejorar la EICH”.

Los trasplantes alogénicos de células madre son especialmente complicados. “En cada caso, se trata de una discordancia única entre el receptor y el donante, si no están emparentados”, afirma el Dr. Buxbaum. “Se trata de una situación única en cada caso, por lo que requiere una terapia personalizada”.

La charla del Dr. Buxbaum, “Biología de la EICH”, se presentó el miércoles 15 de febrero, de 11 a 11:30 a. m., hora del Este de Estados Unidos.

Identificación de la causa de los malos resultados en la terapia con células T CAR para neoplasias malignas de células B

El Dr. Dávila hablará sobre los esfuerzos de su equipo para determinar por qué algunos pacientes con neoplasias malignas de células B no responden bien a la terapia con células T CAR dirigidas a CD19, una proteína de superficie expresada por la mayoría de las células B. ¿A qué se deben los malos resultados en esos pacientes?

Utilizando muestras de pacientes, los investigadores identificaron firmas genéticas y firmas celulares que mostraban que el tejido linfoide de esos pacientes contenía una gran cantidad de células mieloides, que se originan en la médula ósea y pueden convertirse en varios tipos de células sanguíneas adultas, incluidos los macrófagos, que son capaces de matar células tumorales y otras células. Luego desarrollaron ensayos de células T CAR dirigidas a CD19, tumores y macrófagos, y los cultivaron juntos, y descubrieron que ciertos tipos de macrófagos eran capaces de matar células T CAR.

Aunque los macrófagos pueden matar hasta el 90% de las células CAR T, “el 10% restante que sobrevive prolifera y persiste”, dice el Dr. Dávila, lo que significa que sería posible que las células CAR T supervivientes siguieran atacando a las células cancerosas. Pero, ¿qué tan bien funcionarían? “Las comparamos con otras células T dirigidas a CD19 que nunca habían estado expuestas a macrófagos, y su rendimiento fue peor”, explica. “No mataron tan bien, no secretaron tanta citocina (que puede estimular el sistema inmunológico) y no proliferaron tan bien”.

Una investigación posterior con modelos preclínicos reveló las vías metabólicas específicas que el Dr. Dávila y sus colegas creen que son clave para que los macrófagos desencadenen esta disfunción en las células T CAR dirigidas a CD19. “Nuestro objetivo ahora”, dice, “es “reentrenar a las células T CAR para que sean más resistentes a esta disfunción metabólica. Esperamos que esto dé como resultado mejores resultados para los pacientes”.

El Dr. Dávila presentará “Mecanismos de resistencia a las células T CAR dirigidas a CD19: lecciones de ratones y pacientes”, el viernes 17 de febrero, de 3 a 3:30 p. m., hora del Este de EE. UU., en el World Center Marriott, Cypress 3.

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Roswell Park Comprehensive Cancer Center es una comunidad unida por el impulso de eliminar el dominio del cáncer sobre la humanidad revelando sus secretos a través de enfoques personalizados y liberando el poder curativo de la esperanza. Fundado por el Dr. Roswell Park en 1898, es el único centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer en el norte del estado de Nueva York. Obtenga más información en www.roswellpark.org, o contáctenos al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.