Investigadores de Roswell Park identifican un nuevo objetivo de tratamiento para el cáncer de próstata

BUFFALO, NY — Un equipo de investigadores del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, dirigido por Doctor Dhyan Chandra, han descubierto evidencia que podría conducir al desarrollo de una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de próstata metastásico, resistente o recurrente. Sus hallazgos, publicado hoy en el cuadro Journal of Clinical Investigation, sugieren que la respuesta de la proteína mitocondrial desplegada (una función de longevidad única de las mitocondrias) podría ser un nuevo objetivo para el tratamiento y manejo de esta población de pacientes.

El tratamiento de primera línea habitual para el cáncer de próstata suele dirigirse al principal factor desencadenante de la enfermedad: el eje de señalización del receptor de andrógenos. Si bien los agentes terapéuticos actuales reducen inicialmente la carga tumoral, es probable que se produzca una recurrencia de la enfermedad y, en el caso de los pacientes con un fenotipo resistente a las hormonas, los fármacos que se dirigen al receptor de andrógenos son ineficaces.

“Los pacientes con cáncer de próstata refractario a las hormonas suelen recibir tratamiento con taxanos como docetaxel o cabazitaxel, pero los resultados son abrumadoramente malos en aquellos con enfermedad avanzada, casi todos los cuales verán que el cáncer regresa después del tratamiento inicial”, dice el Dr. Chandra, Profesor Asociado de Oncología en el Departamento de Farmacología y Terapéutica en Roswell Park. “Existe una necesidad urgente de identificar y desarrollar modalidades de tratamiento para el cáncer de próstata que no dependan de dirigirse al eje de señalización del receptor de andrógenos”.

El Dr. Chandra y su equipo descubrieron que dos componentes clave de la respuesta de la proteína desplegada mitocondrial (UPRmt) eran necesarios para el desarrollo del cáncer de próstata avanzado. Entre ellos se encontraban la proteína de choque térmico 60 (HSP60), una chaperonina mitocondrial, y la proteasa caseinolítica (ClpP), una proteasa mitocondrial. 

“El sistema de chaperonina mediado por HSP60 facilita el plegamiento de proteínas, mientras que la proteasa ClpP degrada las proteínas no plegadas para mantener la homeostasis de las proteínas mitocondriales, que es fundamental para la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas”, explica el Dr. Chandra, al tiempo que señala que la HSP60 actúa como regulador previo de ClpP y que la HSP60 interactúa con ClpP. “Esto sugiere que un fármaco que interfiere en la interacción de la HSP60 y ClpP alterará la supervivencia de las células cancerosas y bloqueará el crecimiento y la progresión del cáncer de próstata”.

Los investigadores también identificaron un nuevo inhibidor de la respuesta a la proteína desplegada mitocondrial, DCEM1, que dificulta las interacciones de HSP60 con ClpP en las células y tumores del cáncer de próstata. En sus estudios preclínicos, los autores muestran que esta inhibición de la interacción HSP60-ClpP impidió el desarrollo de una enfermedad resistente o agresiva. El primer autor del estudio, Dr. Rahul Kumar, investigador asociado en Roswell Park, descubrió que el uso de DCEM1 para interrumpir las interacciones entre HSP60 y ClpP interfiere con la señalización de supervivencia y desencadena estrés metabólico, lo que resulta en la muerte de las células del cáncer de próstata.

El equipo demuestra que apuntar al eje HSP60-ClpP, que no está regulado en el cáncer de próstata independientemente del estado del receptor de andrógenos, es un enfoque terapéutico prometedor para esta población de pacientes. 

“Este estudio aporta pruebas sólidas para el desarrollo de un nuevo fármaco para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico y resistente”, señala el Dr. Chandra. “Dado que las terapias actuales basadas en taxanos y privación de andrógenos no son eficaces, estos hallazgos ofrecen enfoques de tratamiento alternativos para el cáncer de próstata que no dependen del eje de señalización del receptor de andrógenos”.

Este trabajo fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (R01CA160685, R01CA246437, R01CA207757, R01CA234162, R01CA237027, R01CA240290 y P30CA016056) y la Sociedad Americana del Cáncer (MBG-21-048-01-MBG y RSG-12-214-01–CCG), con apoyo adicional de donaciones a Roswell Park.

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Roswell Park Comprehensive Cancer Center es una comunidad unida por el impulso de eliminar el dominio del cáncer sobre la humanidad revelando sus secretos a través de enfoques personalizados y liberando el poder curativo de la esperanza. Fundado por el Dr. Roswell Park en 1898, es el único centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer en el norte del estado de Nueva York. Obtenga más información en www.roswellpark.org, o contáctenos al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.