Investigadores de Roswell Park identifican un nuevo objetivo de tratamiento para el cáncer de próstata

BUFFALO, NY — Un equipo de investigadores del Centro Oncológico Integral Roswell Park, liderado por el Dr. Dhyan Chandra , ha descubierto evidencia que podría conducir al desarrollo de una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de próstata metastásico, resistente o recurrente. Sus hallazgos, publicados hoy en el Journal of Clinical Investigation , sugieren que la respuesta de las proteínas mitocondriales mal plegadas —una función única de las mitocondrias que contribuye a la longevidad— podría ser una nueva diana para el tratamiento y manejo de esta población de pacientes.

El tratamiento de primera línea habitual para el cáncer de próstata suele dirigirse al principal factor desencadenante de la enfermedad: el eje de señalización del receptor de andrógenos. Si bien los agentes terapéuticos actuales reducen inicialmente la carga tumoral, es probable que se produzca una recurrencia de la enfermedad y, en el caso de los pacientes con un fenotipo resistente a las hormonas, los fármacos que se dirigen al receptor de andrógenos son ineficaces.

“Los pacientes con cáncer de próstata refractario a las hormonas suelen recibir tratamiento con taxanos como docetaxel o cabazitaxel, pero los resultados son abrumadoramente malos en aquellos con enfermedad avanzada, casi todos los cuales verán que el cáncer regresa después del tratamiento inicial”, dice el Dr. Chandra, Profesor Asociado de Oncología en el Departamento de Farmacología y Terapéutica en Roswell Park. “Existe una necesidad urgente de identificar y desarrollar modalidades de tratamiento para el cáncer de próstata que no dependan de dirigirse al eje de señalización del receptor de andrógenos”.

El Dr. Chandra y su equipo descubrieron que dos componentes clave de la respuesta de la proteína desplegada mitocondrial (UPRmt) eran necesarios para el desarrollo del cáncer de próstata avanzado. Entre ellos se encontraban la proteína de choque térmico 60 (HSP60), una chaperonina mitocondrial, y la proteasa caseinolítica (ClpP), una proteasa mitocondrial. 

“El sistema de chaperonina mediado por HSP60 facilita el plegamiento de proteínas, mientras que la proteasa ClpP degrada las proteínas no plegadas para mantener la homeostasis de las proteínas mitocondriales, que es fundamental para la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas”, explica el Dr. Chandra, al tiempo que señala que la HSP60 actúa como regulador previo de ClpP y que la HSP60 interactúa con ClpP. “Esto sugiere que un fármaco que interfiere en la interacción de la HSP60 y ClpP alterará la supervivencia de las células cancerosas y bloqueará el crecimiento y la progresión del cáncer de próstata”.

Los investigadores también identificaron un nuevo inhibidor de la respuesta a proteínas desplegadas mitocondriales, DCEM1, que dificulta las interacciones de HSP60 con ClpP en células y tumores de cáncer de próstata. En sus estudios preclínicos, los autores demostraron que esta inhibición de la interacción HSP60-ClpP impidió el desarrollo de una enfermedad resistente o agresiva. El primer autor del estudio, Rahul Kumar, doctor en investigación y asociado de Roswell Park, descubrió que el uso de DCEM1 para interrumpir las interacciones entre HSP60 y ClpP interfiere con la señalización de supervivencia y desencadena estrés metabólico, lo que provoca la muerte de las células de cáncer de próstata.

El equipo demuestra que apuntar al eje HSP60-ClpP, que no está regulado en el cáncer de próstata independientemente del estado del receptor de andrógenos, es un enfoque terapéutico prometedor para esta población de pacientes. 

“Este estudio aporta pruebas sólidas para el desarrollo de un nuevo fármaco para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico y resistente”, señala el Dr. Chandra. “Dado que las terapias actuales basadas en taxanos y privación de andrógenos no son eficaces, estos hallazgos ofrecen enfoques de tratamiento alternativos para el cáncer de próstata que no dependen del eje de señalización del receptor de andrógenos”.

Este trabajo fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (R01CA160685, R01CA246437, R01CA207757, R01CA234162, R01CA237027, R01CA240290 y P30CA016056) y la Sociedad Americana del Cáncer (MBG-21-048-01-MBG y RSG-12-214-01–CCG), con apoyo adicional de donaciones a Roswell Park.

###

El Centro Oncológico Integral Roswell Park es una comunidad unida por el deseo de erradicar el cáncer, desvelando sus secretos mediante enfoques personalizados y liberando el poder sanador de la esperanza. Fundado por el Dr. Roswell Park en 1898, es el único centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer en el norte del estado de Nueva York. Para obtener más información, visite www.roswellpark.org o contáctenos al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o a ASKRoswell@RoswellPark.org.