El FL118, derivado de la corteza de un árbol chino, podría desarrollarse más como tratamiento para el cáncer de páncreas o colorrectal.
- Un nuevo compuesto anticancerígeno elimina las células tumorales pancreáticas y colorrectales
- FL118 se dirige a la proteína oncogénica DDX5, un regulador maestro del cáncer
- FL118 podría desarrollarse como una terapia dirigida, utilizando DDX5 como biomarcador
BUFFALO, NY — Una pequeña molécula descubierta y desarrollada por un equipo de científicos liderado por Fengzhi Li, PhD , profesor asociado de Oncología en el Departamento de Farmacología y Terapéutica del Centro Oncológico Integral Roswell Park, elimina las células tumorales pancreáticas y colorrectales humanas al unirse y degradar la DDX5, una potente proteína causante de cáncer. Los últimos resultados de la investigación del laboratorio del Dr. Li, publicados hoy en Clinical and Translational Medicine , sugieren que el FL118, un compuesto derivado de la corteza de un árbol chino, podría desarrollarse aún más como un tratamiento dirigido para el cáncer de páncreas y de colon, y posiblemente también para otros tumores sólidos y líquidos.
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), que representa más del 90% de todos los tipos de cáncer de páncreas y se espera que se convierta en la segunda causa más importante de muertes relacionadas con el cáncer para el año 2030, es una enfermedad agresiva y resistente al tratamiento con opciones terapéuticas limitadas. El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común y la tercera causa principal de muerte por cáncer. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos agentes para tratar estos cánceres de manera más eficaz sigue siendo una necesidad clínica urgente.
Hace diez años, el Dr. Li y otros investigadores de Roswell Park desarrollaron FL118, un prometedor agente anticancerígeno derivado de la camptotecina, un componente que se encuentra en la corteza y el tallo de un árbol originario de China. La corteza de árbol que contiene camptotecina se ha utilizado como remedio tradicional chino durante siglos, y la FDA ha aprobado dos análogos sintéticos de la camptotecina, el irinotecán y el topotecán, para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Tanto el irinotecán como el topotecán actúan sobre la topoisomerasa I (TOP1), una proteína fundamental para el crecimiento y la propagación de las células cancerosas, pero como la TOP1 también es necesaria para la renovación y el crecimiento del tejido normal, ambos compuestos son altamente tóxicos para los humanos, lo que limita gravemente su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer.
El FL118 elimina eficazmente los tumores colorrectales y de cabeza y cuello humanos en modelos preclínicos de cáncer de páncreas con mayor potencia y un perfil de toxicidad más bajo que el irinotecán y el topotecán, pero el objetivo directo de este nuevo análogo de la camptotecina era desconocido hasta ahora. El efecto se observó ex vivo en líneas celulares de cáncer de PDAC y CRC y en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con PDAC.
En el estudio publicado hoy, los científicos de Roswell Park informan que FL118 se une directamente a DDX5 (también conocida como p68) y la degrada, una proteína que cada vez se reconoce más por su papel importante en el desarrollo de tumores.
“La identificación del objetivo de FL118 es un paso clave hacia el desarrollo de terapias dirigidas, ya que los niveles de DDX5 se pueden utilizar como un biomarcador para identificar a los pacientes que se beneficiarán más del tratamiento con FL118”, afirma el Dr. Li, quien es el autor principal correspondiente del estudio.
“DDX5 se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer, pero no en tejido normal, y su expresión aberrante desempeña un papel fundamental en el desarrollo, la progresión, la metástasis y la resistencia al tratamiento del cáncer”, afirma Xiang Ling, doctora en Farmacología y Terapéutica de Roswell Park y primera autora y coautora de este estudio. “Nuestra investigación ha confirmado que DDX5 controla la expresión de muchas otras proteínas asociadas al cáncer, induciendo la expresión de survivina, Mcl-1, XIAP, c-Myc y Kras mutante, lo que sugiere que DDX5 es un regulador clave del desarrollo y la progresión del cáncer”.
La capacidad de los cánceres para resistir el tratamiento con quimioterapia se debe a la gran heterogeneidad observada entre los pacientes, lo que dificulta predecir o controlar la respuesta al tratamiento. El equipo de investigadores de Roswell Park aprovechó esta heterogeneidad, utilizando la tecnología CRISPR para eliminar el DDX5 de las células de cáncer de páncreas y crear varios modelos preclínicos de cáncer humano. La mayoría de las células tumorales de PDAC murieron después de eliminar el DDX5, pero el Dr. Li y sus colegas pudieron obtener varios clones de células que parecían depender menos del DDX5 para sobrevivir. Estos clones supervivientes mostraron resistencia al FL118, lo que confirmó que el DDX5 era de hecho un objetivo directo de este nuevo análogo sintético de la camptotecina.
“Hemos comprobado de forma consistente que la eliminación de DDX5 de las células cancerosas provocaba una formación y un crecimiento tumoral lentos, y que los tumores con altos niveles de expresión de DDX5 eran más sensibles al tratamiento con FL118 que los tumores con baja expresión de esta proteína oncogénica”, afirma el Dr. Li. “Estos hallazgos son bastante prometedores, ya que sugieren que el estado de expresión de DDX5 se puede utilizar como biomarcador para indicar la sensibilidad de los tumores de PDAC y CRC al tratamiento con FL118, lo que ofrece a los médicos la capacidad de personalizar y orientar el tratamiento identificando a los pacientes que tendrán la mejor respuesta a la terapia con FL118”.
Este trabajo fue financiado por una subvención de investigación traslacional de la Red de Acción contra el Cáncer de Páncreas (PanCAN) (20-65-FENG); por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (R21CA180764, R03CA182552, R44CA176937 y P30CA016056) y el Departamento de Defensa (W81XWH-12-1-0305/PC110408); y mediante donaciones a Roswell Park.
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Roswell Park Comprehensive Cancer Center es una comunidad unida por el impulso de eliminar el dominio del cáncer sobre la humanidad revelando sus secretos a través de enfoques personalizados y liberando el poder curativo de la esperanza. Fundado por el Dr. Roswell Park en 1898, es el único centro oncológico integral designado por el Instituto Nacional del Cáncer en el norte del estado de Nueva York. Obtenga más información en www.roswellpark.org, o contáctenos al 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) o Preguntar a Roswell@RoswellPark.org.
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