Dr. Eugene Kandel

Los mecanismos de resistencia y sensibilidad a condiciones similares a la isquemia en células normales y malignas.

La falta simultánea de nutrientes y oxígeno, como ocurre en caso de isquemia, es una condición extremadamente estresante para una célula de mamífero. La isquemia orgánica frecuentemente conduce a la falla orgánica. Por ejemplo, la isquemia es una causa común de lesión renal aguda, que, a su vez, es un contribuyente importante a la mortalidad y morbilidad humana en todo el mundo. Nuestro trabajo reciente utilizó un análisis genético imparcial para identificar múltiples genes cuya inhibición puede mejorar la supervivencia de las células renales en condiciones similares a la isquemia. Los hallazgos ofrecen información sobre las estrategias para prevenir lesiones en el riñón y, posiblemente, en otros órganos y tejidos. Estamos interesados ​​en comprender los mecanismos moleculares que determinan las funciones de los genes descubiertos en la respuesta al estrés, así como en ampliar la lista de posibles objetivos terapéuticos más allá de los candidatos de nuestro análisis inicial. Es importante destacar que la falta de nutrientes y oxígeno también es un factor importante en la progresión del cáncer. Estamos explorando cómo las diversas adaptaciones tumorales a tal estrés microambiental afectan la trayectoria clínica futura de la enfermedad.

Los mecanismos de resistencia y sensibilidad a los inhibidores de la cascada de la MAP quinasa en el cáncer humano.

La activación anormal de la cascada de quinasas MAP es un evento oncogénico común en las neoplasias malignas humanas. Uno de los componentes de esta vía que muta con frecuencia es una proteína quinasa codificada por el gen BRAF. El reconocimiento de BRAF hiperactivo como el impulsor de muchas neoplasias malignas condujo al surgimiento de estrategias terapéuticas para suprimir su actividad. Esto tuvo un gran impacto en el manejo del melanoma metastásico, donde las mutaciones de BRAF son comunes y la inhibición de BRAF mejora significativamente la supervivencia. Desafortunadamente, algunos tumores no responden a estos medicamentos, mientras que otros desarrollan resistencia en el curso del tratamiento. Hemos identificado varias proteínas adicionales que determinan la respuesta de las células a los inhibidores de BRAF. Estamos explorando estas proteínas como predictores de los resultados clínicos y como objetivos terapéuticos adicionales para mejorar la eficacia de la terapia anti-BRAF.

La proteína quinasa Akt como determinante de la resistencia y sensibilidad al estrés en células normales y malignas.

La proteína quinasa B, también conocida como Akt, es un regulador clave de muchos procesos en las células normales. En el cáncer, Akt se hiperactiva. Este fenómeno contribuye a mejorar la supervivencia, el crecimiento, la inestabilidad genética y muchos otros rasgos característicos de las células transformadas oncogénicamente. En general, la activación constitutiva de Akt es una de las anomalías bioquímicas más comunes en las neoplasias malignas humanas. A menudo, es un signo de una enfermedad más agresiva o avanzada. Es importante destacar que, para actuar como un oncogén, Akt depende de la cooperación con otros factores celulares determinados. Además, la activación constitutiva de Akt es un evento muy estresante para una célula normal y requiere adaptaciones adicionales para ser tolerada. Estamos explorando dependencias y vulnerabilidades específicas asociadas con la activación oncogénica de Akt. Nuestro objetivo a largo plazo es utilizar esta información para suprimir o eliminar selectivamente las células cancerosas, preservando los tejidos normales.

MicroARN y su regulación en células normales y cancerosas.

Los microARN controlan la traducción y la estabilidad del ARNm y son determinantes importantes del repertorio y la abundancia de proteínas en células de mamíferos, tanto en estado de salud como en estado de enfermedad. Estudiamos y reportamos la regulación de la expresión de microARN por los factores de transcripción NF-kB y FOXO1. Más recientemente, reportamos la evidencia de que un microARN previamente no reconocido puede generarse a partir de la transcripción del gen DROSHA, y este microARN puede atenuar la producción de DROSHA. Nuestros hallazgos sugieren la existencia de un ciclo de retroalimentación negativa mediante el cual DROSHA mantiene su actividad bajo control al producir a partir de su propio ARNm un inhibidor de su traducción. Considerando que DROSHA es una enzima clave en la ruta clásica de biogénesis de miARN, es probable que el mecanismo propuesto tenga un efecto global en el proceso de interferencia de ARN en células humanas.