Doctor Dominic Smiraglia

Mi laboratorio tiene dos temas principales que abarcan mi programa de investigación. El primero es la idea de que las modificaciones epigenéticas proporcionan una ruta excepcional para la "evolución" de las células cancerosas a medida que los cánceres progresan a fenotipos avanzados. El segundo es la idea de que la regulación epigenética es el medio por el cual el genoma puede responder al medio ambiente. Estos temas se superponen en el sentido de que los desafíos ambientales para las células cancerosas cambian durante la progresión del tumor a medida que se les exige adaptarse a las presiones metabólicas, como la hipoxia y el estrés en los depósitos de nucleótidos. Otros desafíos vienen con los cambios en las interacciones célula-célula a medida que las células abandonan sus interacciones estromales normales y hacen metástasis. En el caso de un tumor sensible a las hormonas como el cáncer de próstata, los cambios ambientales también incluyen cambios en la estimulación hormonal y la acción del receptor nuclear. Tales tensiones ambientales, o desafíos, son clave para proporcionar las presiones selectivas que se requieren para impulsar la "evolución" de las células cancerosas, haciéndolas aptas para progresar a fenotipos más avanzados. Tengo una trayectoria establecida en genética molecular con un fuerte enfoque en la metilación del ADN en el cáncer. En concreto, en el cáncer de próstata, tengo muchos años de experiencia en el estudio de la desregulación epigenética tanto en modelos humanos como de ratón. Durante los últimos diez años he ampliado estos esfuerzos para comprender la biología del folato, el metabolismo de las poliaminas y el metabolismo de un carbono en el cáncer de próstata y cómo esto influye en la integridad del genoma y la metilación del ADN. Otros esfuerzos adicionales son para ampliar estas líneas de investigación hacia estudios sobre el efecto de la modulación del folato en la dieta, así como la manipulación farmacológica, en el desarrollo del cáncer de próstata y la progresión a fenotipos avanzados en modelos de ratones transgénicos y modelos de xenoinjertos humanos. Estos esfuerzos se cruzan con nuestros estudios sobre cómo la reprogramación epigenética de potenciadores contribuye a la plasticidad del linaje como un medio de escape del control de la terapia de privación de andrógenos, ya que el metabolismo del folato y las poliaminas afectan significativamente a los grupos de donantes de acetilo y metilo necesarios para la regulación epigenética del genoma.

Durante los últimos diez años, mi trayectoria de investigación me ha llevado a combinar nuestra investigación sobre mecanismos epigenéticos básicos con nuestros estudios sobre el metabolismo y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que aprovechen el metabolismo. Estudios recientes sobre la manipulación farmacológica del catabolismo de las poliaminas y la vía de recuperación de la metionina han explorado nuevas estrategias terapéuticas para tratar las etapas avanzadas del cáncer de próstata. Al mismo tiempo, hemos estado estudiando el papel de la desregulación epigenética en el desarrollo del cáncer de próstata en etapa avanzada. Por lo tanto, mi laboratorio está en una posición única para ampliar nuestro trabajo anterior al explorar cómo la adaptación metabólica al estrés inducido por fármacos puede propagarse al epigenoma. Nuestro objetivo es proporcionar información mecanicista clave sobre la intersección entre dos procesos fundamentales que impulsan la tumorigénesis: la adaptación metabólica y la reprogramación epigenómica. Esto proporcionará nuevos conocimientos sobre cómo aprovechar los efectos metabólicos en el epigenoma para una mejor terapia epigenética.