Esta mutación genética, presente en hasta el 30% de los cánceres, estimula el crecimiento del cáncer.
Un gen específico, conocido como KRAS, desempeña un papel fundamental en la regulación del crecimiento, la maduración y la muerte celular, asegurando que las células crezcan de forma ordenada y preprogramada. Sin embargo, cuando el gen KRAS se altera o muta, las células pueden proliferar sin control y no morir cuando deberían, lo que da lugar al cáncer. Desde la década de 1970, se han identificado docenas de estos genes, conocidos como oncogenes por su papel en el desarrollo del cáncer, y los fármacos oncológicos diseñados para actuar sobre la función de estos genes se denominan a menudo terapia dirigida o medicina de precisión.
Presentes en hasta el 30 % de todos los cánceres, las mutaciones del gen KRAS son frecuentes en cánceres como el colorrectal , el de pulmón , el pancreático y la leucemia . Los cánceres con mutaciones del gen KRAS suelen ser más difíciles de tratar, responden peor a las terapias estándar, tienen mayor probabilidad de diseminarse y presentan un peor pronóstico. Más de la mitad de los cánceres colorrectales y el 90 % de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (el tipo más común de cáncer de páncreas) presentan mutaciones del gen KRAS.
De no tratable a tratable
Si bien KRAS fue descubierto como un oncogén en 1983, encontrar una manera de atacarlo resultó difícil, y la mutación fue considerada "intratable" durante décadas. Finalmente, en 2021 se logró un avance significativo cuando la FDA aprobó el sotorasib, el primer fármaco dirigido a KRAS, para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas . Los pacientes del Centro Oncológico Integral Roswell Park tuvieron acceso anticipado al fármaco a través de ensayos clínicos.
Sin embargo, el gen KRAS muta de diferentes maneras, y sotorasib solo actúa sobre la mutación G12C. «Sigue existiendo la necesidad de desarrollar fármacos adicionales dirigidos a KRAS para ofrecer otras opciones de tratamiento a los pacientes que no responden al medicamento o que desarrollan resistencia a él», afirma Christos Fountzilas, MD, FACP, profesor asociado de oncología y director asociado del programa de ensayos clínicos de fase temprana para tumores sólidos en Roswell Park.
Los beneficios de un ensayo clínico
El sólido programa de investigación de Roswell Park brinda a nuestros pacientes más opciones para maximizar su supervivencia.
Los nuevos agentes atacan a KRAS de forma diferente
En Roswell Park se están realizando ensayos clínicos de dos nuevos agentes dirigidos al gen KRAS que funcionan de manera diferente al sotorasib. El gen KRAS produce una proteína que transmite mensajes a la célula indicando cuándo crecer y multiplicarse. La proteína actúa como un interruptor de "encendido y apagado" para la señal. Cuando está "encendido", activa las células para que se multipliquen, crezcan y hagan metástasis. Mientras que el fármaco sotorasib funcionaba para mantener el interruptor en la posición "apagado", estos nuevos agentes funcionan de manera diferente.
«El fármaco utilizado en mi ensayo emplea un enfoque diferente», explica el Dr. Fountzilas. «Se une a la molécula KRAS y la descompone. Interrumpe su funcionamiento, como si cortara el cable, impidiendo que la célula reciba la señal necesaria para crecer». Este ensayo de fase 1 está dirigido a pacientes con cáncer avanzado de páncreas, colon y pulmón que presentan la mutación G12D del gen KRAS.
Otro ensayo clínico , dirigido por el Dr. Kannan Thanikachalam, oncólogo médico de Roswell Park , utiliza un nuevo fármaco diseñado para atacar las mutaciones del gen KRAS en pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares . Este ensayo estudia un nuevo fármaco en combinación con trametinib, que bloquea una proteína anómala que impide que las células cancerosas se multipliquen. El nuevo fármaco en estudio, ezurpimtrostat, busca interferir con un proceso de mantenimiento celular que las células cancerosas utilizan para sobrevivir: la descomposición de sus componentes dañados para eliminarlos, reemplazarlos o reciclarlos. La idea es que el uso combinado de estos dos fármacos podría bloquear por completo el crecimiento de las células cancerosas. «Si este ensayo demuestra que esta combinación es segura y eficaz, representaría un avance significativo en la mejora de los resultados para los pacientes», afirma el Dr. Thanikachalam.
“Examinamos a todos los pacientes con cáncer de páncreas, pulmón o colon para detectar mutaciones del gen KRAS”, afirma el Dr. Fountzilas. “Solíamos realizar pruebas de detección del gen KRAS porque la presencia de esta mutación significaba que ciertos medicamentos no funcionarían en su caso, y nos ayudaba a orientarnos hacia otros tratamientos más agresivos. Ahora podemos decir que, como usted tiene una mutación específica del gen KRAS, tenemos opciones que se dirigen específicamente al factor que hace que su cáncer crezca”.
