Conmemoramos 20 años de medicina de precisión en el tratamiento del cáncer de pulmón

Los avances en la investigación del cáncer siempre son motivo de celebración. Este año se cumple el 20.º aniversario de un avance particular en el tratamiento del cáncer de pulmón —el descubrimiento de la mutación del gen EGFR— que revolucionó la forma en que los oncólogos personalizaban el tratamiento para cada paciente con cáncer de pulmón. Ese momento crucial también condujo al desarrollo de al menos 10 clases de medicamentos de terapia dirigida y el número sigue aumentando, ya que se están creando nuevos medicamentos para atacar nuevos subtipos de cáncer de pulmón. 

“El descubrimiento de la mutación del EGFR fue el comienzo de la medicina de precisión para el tratamiento del cáncer de pulmón”, afirma Dra. Grace Dy, Director de Investigación Traslacional para Medicina Torácica en el Centro Oncológico Integral Roswell Park. “Esto significa que ahora podemos elegir un medicamento específico para un paciente en función del perfil molecular único de su cáncer, lo que aumenta la probabilidad de respuesta al tratamiento en comparación con la quimioterapia convencional”. 

La medicina de precisión adapta el tratamiento al perfil de ADN y proteínas del tumor

La medicina de precisión requiere dos descubrimientos científicos importantes: 1) el descubrimiento de una característica única o un error genético que sólo esté presente en las células cancerosas y no en las sanas; y 2) la creación de un medicamento que pueda atacar esa característica única y, por lo tanto, afectar sólo a las células cancerosas. 

En el cáncer de pulmónEn realidad, los primeros fármacos que se dirigían al EGFR fueron los que se desarrollaron. EGFR es el acrónimo de receptor del factor de crecimiento epidérmico, una proteína que se encuentra en la superficie de las células y que ayuda a que crezcan. Cuando los primeros fármacos, gefitinib y erlotinib, estuvieron disponibles, se utilizaban para todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. “Se planteó inicialmente la hipótesis de que, dado que los cánceres de pulmón suelen tener una gran cantidad de proteína EGFR, los fármacos dirigidos al EGFR serían eficaces para un gran grupo de pacientes con cáncer de pulmón”, explica el Dr. Dy.

“El problema fue que los medicamentos no funcionaron bien en la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas”, afirma el Dr. Dy. “Pero hubo una pequeña proporción de pacientes en los que funcionó muy bien, un grupo de pacientes que llamamos respondedores excepcionales”. 

Cuando los científicos volvieron a examinar los tumores de estos pacientes excepcionalmente respondedores y pudieron utilizar los nuevos avances en la secuenciación del ADN para analizarlos, descubrieron que las células tumorales tenían un error o mutación en el gen que proporcionaba las instrucciones para producir la proteína EGFR. Entonces se dieron cuenta de que esta mutación podría ser lo que está provocando que las células crezcan y se multipliquen demasiado y demasiado rápido, lo que conduce al cáncer. 

Los investigadores pudieron demostrar que las pruebas de detección de la mutación del gen EGFR podían predecir la respuesta a la terapia y que los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mutación del EGFR habían mejorado la supervivencia con el fármaco gefitinib o erlotinib en comparación con la quimioterapia. Hasta la fecha, los científicos han descubierto más de 70 tipos de mutaciones del EGFR. 

En la actualidad, con pruebas avanzadas e integrales de biomarcadores, Roswell Park analiza los tumores de cada paciente con cáncer de células no pequeñas para buscar cambios anormales en el ADN o el ARN, para varios de los cuales existe una clase correspondiente de un medicamento aprobado por la FDA disponible, o un nuevo agente en un ensayo clínico que se dirige a esa mutación. 

Otra mutación es más frecuente en WNY

Se ha descubierto que entre el 10 y el 15 % de los cánceres de pulmón en los Estados Unidos albergan mutaciones del gen EGFR, con algunas diferencias regionales. Por ejemplo, las mutaciones del gen EGFR son más comunes entre los pacientes de origen asiático en comparación con otras etnias. En cambio, las mutaciones en un gen diferente llamado KRAS son más frecuentes en el oeste de Nueva York y se encuentran en alrededor del 25 % de los cánceres de pulmón. 

Aunque el error del gen KRAS se descubrió en 1982 (antes del descubrimiento de la mutación del EGFR), no fue fácil encontrar una forma de atacarlo y durante décadas se dijo que la mutación era “imposible de tratar”. Finalmente, en 2021 se logró un gran avance cuando la FDA aprobó el primer fármaco dirigido a una mutación del gen KRAS, el sotorasib, para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y la mutación G12C del gen KRAS. Poco después, se le sumó otro fármaco para la misma mutación, el adagrasib. Los pacientes del Roswell Park tuvieron acceso anticipado a ambos fármacos a través de ensayos clínicos antes de su aprobación por la FDA. 

Diana Halter fue una de las primeras pacientes que se benefició del adagrasib cuando se inscribió en el ensayo clínico en Roswell Park. Es oriunda de la zona de Rochester y quedó conmocionada al recibir el diagnóstico de cáncer de pulmón en etapa 4. “Fumaba, pero había dejado de hacerlo hacía 12 años y hasta ese momento había gozado de buena salud”, afirma. “Me dijeron que mi cáncer era intratable e incurable y que me quedaban entre tres y seis meses de vida”. Quimioterapia y inmunoterapia Detuvo temporalmente el cáncer, pero después de un año y medio, esa combinación fracasó. Por eso, su oncólogo en Rochester se puso en contacto con Roswell Park para averiguar si había un ensayo clínico para ella. 

Se descubrió que el tumor de Diana tenía la mutación KRAS conocida como G12C, la mutación específica contra la que se diseñó el adagrasib. Cuatro años después de comenzar a tomar el medicamento en el ensayo clínico, Diana dice que es la "persona enferma más saludable que jamás haya conocido. Tengo una hermosa calidad de vida. Todos mis tumores se han reducido y un tumor metastásico en mi columna permanece estable. Hago de todo. Viajo y estuve presente en los nacimientos de mis tres nietos". Un día estaba cantando en el auto y se dio cuenta de que no había podido hacerlo durante algún tiempo. "Ahora tengo suficiente aliento para cantar", dice. 

La investigación incesante ofrece nuevas opciones

Hoy en día, Roswell Park tiene múltiples ensayos clínicos que están estudiando nuevos agentes para el cáncer de pulmón diseñados para atacar mutaciones específicas. “Si bien se han logrado avances, inevitablemente se desarrolla resistencia a estos medicamentos de primera generación y, por lo tanto, se siguen desarrollando agentes más nuevos”, dice el Dr. Dy. Algunos puntos destacados incluyen: 

• Inhibidor de KRAS G12C de próxima generación para superar la resistencia a sotorasib y adagrasib
• Un fármaco para atacar otras mutaciones del tipo G12D de KRAS
• Un fármaco que puede atacar cualquier tipo de mutación de KRAS
• Conjugados anticuerpo-fármaco, un tipo de fármaco que utiliza un fármaco de terapia dirigida para transportar un fármaco que mata el cáncer, como la quimioterapia, a las células cancerosas.
• Nuevos agentes contra mutaciones para las que aún no hay fármacos disponibles, como las mutaciones del gen MTAP

“Con plataformas de prueba mejoradas que nos ayudan a identificar biomarcadores para orientar las decisiones de tratamiento, hemos visto un progreso continuo que conduce a una mejor supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón”, afirma el Dr. Dy.