Los científicos de Roswell Park abordan el peligro que se avecina cuando los virus antiguos despiertan.
La serie Innovation Engine destaca la ciencia de alto impacto de Roswell Park que promueve las prioridades de la Plan Nacional de Cáncer — una hoja de ruta para trabajar juntos para acabar con el cáncer tal como lo conocemos. El trabajo descrito en esta publicación respalda el Objetivo n.° 3: desarrollar tratamientos efectivos.
Uno de nuestros defensores más fuertes en la batalla contra el cáncer es un gen llamado p53, conocido en el mundo científico como “el guardián del genoma”. Es el más importante de varios “supresores de tumores” que nos mantienen a salvo al controlar la división celular, reparar los daños en el ADN y destruir las células anormales. Este gen es tan importante que en la mayoría de los cánceres es el que tiene más probabilidades de quedar inutilizado, a menudo debido a mutaciones o cambios en el ADN. Las mutaciones pueden hacer que las células se comporten de manera anormal. A veces incluso pueden transformar el p53 de un gen protector a un oncogén, haciendo que cambie de bando en la batalla para que pueda ayudar al cáncer a crecer.
Hace una década, una investigación reveló una forma hasta ahora desconocida de que el p53 no mutado nos protege del cáncer. Dr. Andrei Gudkov, Doctor en Ciencias, Un equipo de científicos, vicepresidente sénior de Tecnología e Innovación en Investigación y titular de la Cátedra de Biología del Estrés Celular de la Familia Garman en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center, demostró por primera vez que el p53 también silencia o suprime elementos genéticos llamados retrotransposones. Alrededor del 40% de nuestro ADN está compuesto por millones de copias de retrotransposones, a los que a menudo se denomina “genoma oscuro”.
En teoría, los retrotransposones son virus que entraron en el ADN humano en un pasado muy lejano y experimentaron varias expansiones explosivas. En las células normales, están inactivos, ocultos detrás de una densa capa de proteínas. “Están dormidos en el ADN de nuestras células normales”, explica el Dr. Gudkov.
Pero se activan en las células tumorales y, como todos los virus, están centrados en una sola cosa: hacer copias de sí mismos. Insertan esas copias en lugares de nuestro ADN donde no deberían estar. “Este proceso es muy peligroso, porque pueden alterar genes importantes en los nuevos lugares en los que entran y causar otras formas de daño al ADN”, dice el Dr. Gudkov. “Esto puede cambiar el programa genético de las células y crear nuevos tipos de células que pueden volverse cancerosas. Las células con retrotransposones activados son como células que contienen un trozo de uranio o radio”.
Gracias a ese descubrimiento del laboratorio del Dr. Gudkov —y al trabajo de seguimiento en su laboratorio y en otros— hoy en día se reconoce al p53 como un silenciador del genoma oscuro. Si bien otros mecanismos de control también ayudan a mantener bajo control el genoma oscuro, el p53 es especialmente importante para ese esfuerzo, y las cosas se descontrolan cuando no puede hacer su trabajo. “En ausencia del p53, el riesgo de que los retrotransposones se despierten aumenta drásticamente”, dice el Dr. Gudkov.
Aunque el p53 tiene un gran potencial para prevenir el cáncer, hasta ahora ha sido imposible desarrollar fármacos que restablezcan su función perdida en las células tumorales. Pero el descubrimiento de que el p53 actúa como silenciador de los retrotransposones brindó una nueva oportunidad para resolver ese enigma.
La diferencia de Roswell
Una innovación pionera como ésta es parte de lo que hace de Roswell Park un centro oncológico integral “excepcional”, designado por el Instituto Nacional del Cáncer.
Un nuevo propósito para los medicamentos contra el VIH
El Dr. Gudkov y sus colegas idearon la idea de utilizar un fármaco que pudiera servir como sustituto del gen p53 inactivo y asumir su función de silenciar los retrotransposones. Los retrotransposones se replican a sí mismos mediante un proceso llamado transcripción inversa, que depende de una enzima llamada transcriptasa inversa. Es el mismo proceso que utiliza el VIH (el virus que causa el SIDA) para replicarse. Los fármacos llamados inhibidores de la transcriptasa inversa, que bloquean el proceso de replicación del VIH, son ingredientes esenciales en los "cócteles de fármacos" que mantienen la enfermedad bajo control.
“Algunos de estos fármacos resultaron ser bastante eficaces”, explica el Dr. Gudkov. “Esto nos dio la idea de reutilizar esos fármacos anti-VIH para utilizarlos en células cancerosas en las que los retrotransposones están activos y en expansión activa, para suprimir el proceso y, de ese modo, restaurar parcialmente la función del p53”.
Los estudios realizados por el Dr. Gudkov y su equipo demostraron que la estrategia funciona en modelos preclínicos, ampliando drásticamente el tiempo de remisión después de la quimioterapia. “Basándonos en este resultado, iniciamos un Ensayo clínico en Roswell Park “Para las personas que padecen uno de los cánceres más desafiantes: el cáncer de pulmón de células pequeñas. Esperamos poder prolongar su vida al extender el tiempo de remisión”.
Actualmente en marcha en Roswell Park bajo la dirección de un oncólogo médico y experto en cáncer de pulmón. Dra. Grace DyEn el estudio participarán aproximadamente 30 pacientes, que recibirán el tratamiento estándar junto con un fármaco contra el VIH para atacar el cáncer con un doble golpe. Investigadores de otro centro oncológico de EE. UU. han adoptado el mismo enfoque en un estudio para pacientes con cáncer colorrectal en etapa avanzada, y los resultados alentadores han demostrado su papel potencial en la terapia del cáncer.
“Esto podría brindar una oportunidad fantástica para mejorar cualquier tratamiento contra el cáncer haciéndolo más confiable, con medicamentos que ya tenemos disponibles y que simplemente necesitamos reutilizar de una enfermedad a otra”, dice el Dr. Gudkov.
La investigación sobre el genoma oscuro podría conducir a mejores opciones de detección y tratamiento
Otra investigación reciente dirigida por el Dr. Gudkov y sus colegas aportó más información sobre el genoma oscuro, ya que demostraron que los seres humanos pueden desarrollar una respuesta inmunitaria contra los retrotransposones, generando altos niveles de anticuerpos contra las proteínas que codifican. Esta respuesta es especialmente fuerte en algunos pacientes con pulmón, pancreático, ovárica, hígado y esofágico Cáncer, que se encuentra entre los cánceres más letales. A menudo llamados "asesinos silenciosos", por lo general no causan síntomas hasta que la enfermedad ha avanzado a las últimas etapas, cuando la cura es mucho menos probable. Pero los anticuerpos contra los retrotransposones se pueden detectar en la sangre de estos pacientes incluso en las primeras etapas y podrían servir como una señal de alerta para indicar la presencia de la enfermedad cuando es más tratable.
“Este descubrimiento prepara el terreno para el desarrollo de mejores diagnósticos y inmunoterapias para estos cánceres desafiantes”, dice el Dr. Gudkov.
¿Qué nos espera? “Si pudiéramos crear inmunoterapias dirigidas a las células vinculadas a los retrotransposones, sería un gran avance en la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer”, afirma el Dr. Gudkov. “Es un largo camino, pero estamos en el camino correcto”.
