Los científicos de Roswell Park abordan el peligro que se avecina cuando los virus antiguos despiertan.
La serie «Motor de Innovación» destaca la investigación de alto impacto del Parque Roswell que impulsa las prioridades del Plan Nacional contra el Cáncer : una hoja de ruta para colaborar en la erradicación del cáncer tal como lo conocemos. El trabajo descrito en esta publicación respalda el Objetivo n.° 3: Desarrollar tratamientos eficaces.
Uno de nuestros defensores más fuertes en la batalla contra el cáncer es un gen llamado p53, conocido en el mundo científico como “el guardián del genoma”. Es el más importante de varios “supresores de tumores” que nos mantienen a salvo al controlar la división celular, reparar los daños en el ADN y destruir las células anormales. Este gen es tan importante que en la mayoría de los cánceres es el que tiene más probabilidades de quedar inutilizado, a menudo debido a mutaciones o cambios en el ADN. Las mutaciones pueden hacer que las células se comporten de manera anormal. A veces incluso pueden transformar el p53 de un gen protector a un oncogén, haciendo que cambie de bando en la batalla para que pueda ayudar al cáncer a crecer.
Hace una década, una investigación reveló una forma hasta entonces desconocida en la que la proteína p53 no mutada nos protege del cáncer. Dirigido por Andrei Gudkov, doctor en filosofía y doctor en ciencias, vicepresidente sénior de Investigación, Tecnología e Innovación y titular de la Cátedra Garman de Biología del Estrés Celular en el Centro Oncológico Integral Roswell Park, un equipo de científicos demostró por primera vez que la p53 también silencia, o suprime, elementos genéticos llamados retrotransposones. Aproximadamente el 40 % de nuestro ADN está compuesto por millones de copias de retrotransposones, a menudo denominados el "genoma oscuro".
En teoría, los retrotransposones son virus que entraron en el ADN humano en un pasado muy lejano y experimentaron varias expansiones explosivas. En las células normales, están inactivos, ocultos detrás de una densa capa de proteínas. “Están dormidos en el ADN de nuestras células normales”, explica el Dr. Gudkov.
Pero se activan en las células tumorales y, como todos los virus, están centrados en una sola cosa: hacer copias de sí mismos. Insertan esas copias en lugares de nuestro ADN donde no deberían estar. “Este proceso es muy peligroso, porque pueden alterar genes importantes en los nuevos lugares en los que entran y causar otras formas de daño al ADN”, dice el Dr. Gudkov. “Esto puede cambiar el programa genético de las células y crear nuevos tipos de células que pueden volverse cancerosas. Las células con retrotransposones activados son como células que contienen un trozo de uranio o radio”.
Gracias a ese descubrimiento del laboratorio del Dr. Gudkov —y al trabajo de seguimiento en su laboratorio y en otros— hoy en día se reconoce al p53 como un silenciador del genoma oscuro. Si bien otros mecanismos de control también ayudan a mantener bajo control el genoma oscuro, el p53 es especialmente importante para ese esfuerzo, y las cosas se descontrolan cuando no puede hacer su trabajo. “En ausencia del p53, el riesgo de que los retrotransposones se despierten aumenta drásticamente”, dice el Dr. Gudkov.
Aunque el p53 tiene un gran potencial para prevenir el cáncer, hasta ahora ha sido imposible desarrollar fármacos que restablezcan su función perdida en las células tumorales. Pero el descubrimiento de que el p53 actúa como silenciador de los retrotransposones brindó una nueva oportunidad para resolver ese enigma.
La diferencia de Roswell
Una innovación pionera como ésta es parte de lo que hace de Roswell Park un centro oncológico integral “excepcional”, designado por el Instituto Nacional del Cáncer.
Un nuevo propósito para los medicamentos contra el VIH
El Dr. Gudkov y sus colegas idearon la idea de utilizar un fármaco que pudiera servir como sustituto del gen p53 inactivo y asumir su función de silenciar los retrotransposones. Los retrotransposones se replican a sí mismos mediante un proceso llamado transcripción inversa, que depende de una enzima llamada transcriptasa inversa. Es el mismo proceso que utiliza el VIH (el virus que causa el SIDA) para replicarse. Los fármacos llamados inhibidores de la transcriptasa inversa, que bloquean el proceso de replicación del VIH, son ingredientes esenciales en los "cócteles de fármacos" que mantienen la enfermedad bajo control.
“Algunos de estos fármacos resultaron ser bastante eficaces”, explica el Dr. Gudkov. “Esto nos dio la idea de reutilizar esos fármacos anti-VIH para utilizarlos en células cancerosas en las que los retrotransposones están activos y en expansión activa, para suprimir el proceso y, de ese modo, restaurar parcialmente la función del p53”.
Los estudios realizados por el Dr. Gudkov y su equipo demostraron que la estrategia funciona en modelos preclínicos, prolongando drásticamente el tiempo de remisión tras la quimioterapia. «Basándonos en este resultado, iniciamos un ensayo clínico en Roswell Park para personas con uno de los cánceres más difíciles de tratar: el cáncer de pulmón de células pequeñas. Esperamos poder prolongar su vida extendiendo el tiempo de remisión».
Actualmente en curso en Roswell Park, bajo la dirección de la Dra. Grace Dy, oncóloga médica y experta en cáncer de pulmón , el estudio reclutará a aproximadamente 30 pacientes, quienes recibirán el tratamiento estándar junto con un fármaco antirretroviral para combatir el cáncer con una estrategia combinada. Investigadores de otro centro oncológico estadounidense han adoptado el mismo enfoque en un estudio con pacientes con cáncer colorrectal en etapa avanzada, y los resultados alentadores han demostrado su potencial en la terapia oncológica.
“Esto podría brindar una oportunidad fantástica para mejorar cualquier tratamiento contra el cáncer haciéndolo más confiable, con medicamentos que ya tenemos disponibles y que simplemente necesitamos reutilizar de una enfermedad a otra”, dice el Dr. Gudkov.
La investigación sobre el genoma oscuro podría conducir a mejores opciones de detección y tratamiento
Otras investigaciones recientes, lideradas por el Dr. Gudkov y sus colegas, aportaron información adicional sobre el genoma oscuro. Demostraron que los humanos pueden desarrollar una respuesta inmunitaria contra los retrotransposones, generando altos niveles de anticuerpos contra las proteínas que codifican. Esta respuesta es especialmente fuerte en algunos pacientes con cáncer de pulmón , páncreas , ovario , hígado y esófago , que se encuentran entre los cánceres más letales. A menudo denominados "asesinos silenciosos", generalmente no causan síntomas hasta que la enfermedad ha progresado a etapas avanzadas, cuando la cura es mucho menos probable. Sin embargo, los anticuerpos contra los retrotransposones pueden detectarse en la sangre de estos pacientes incluso en las etapas iniciales y podrían servir como una señal de alerta para indicar la presencia de la enfermedad cuando es más tratable.
“Este descubrimiento sienta las bases para el desarrollo de mejores métodos de diagnóstico e inmunoterapias para estos cánceres tan difíciles de tratar”, afirma el Dr. Gudkov.
¿Qué nos espera? “Si pudiéramos crear inmunoterapias dirigidas a las células vinculadas a los retrotransposones, sería un gran avance en la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer”, afirma el Dr. Gudkov. “Es un largo camino, pero estamos en el camino correcto”.
