Dos ensayos clínicos de Roswell Park tienen como objetivo descubrirlo
Los pacientes con cáncer de esófago Los pacientes con hipertensión arterial suelen tener un pronóstico desfavorable, con una supervivencia relativa a los cinco años de sólo el 21%. Pero los investigadores del Roswell Park Comprehensive Cancer Center han puesto en marcha dos ensayos clínicos con la esperanza de que un fármaco para la presión arterial que se receta habitualmente pueda cambiar ese resultado.
La baja tasa de supervivencia se debe en gran medida a que la mayoría de los pacientes con cáncer de esófago presentan una enfermedad avanzada al momento del diagnóstico, explica el Dr. Sarbajit Mukherjee, anteriormente de Roswell Park e investigador principal de uno de los estudios. «En la mayoría de los casos, ya se ha diseminado a los ganglios linfáticos adyacentes o a órganos distantes, y es resistente al tratamiento».
Los pacientes con enfermedad metastásica que se ha propagado a otras partes del cuerpo, o aquellos cuya enfermedad no puede tratarse quirúrgicamente, suelen recibir un tratamiento combinado con una inmunoterapia llamada inhibidor de puntos de control (como pembrolizumab [nombre comercial Keytruda] o nivolumab [nombre comercial Opdivo]) junto con quimioterapia, pero la supervivencia sigue siendo escasa. “En su mayoría, estos cánceres no responden muy bien a la inmunoterapia”, explica el Dr. Mukherjee. “Responden inicialmente a la quimioterapia, pero el cáncer encuentra una forma de vencer a la quimioterapia y se vuelve progresivo”.
El Dr. Mukherjee y sus colegas de Roswell Park quieren averiguar si un betabloqueante llamado propranolol (nombre comercial Inderal) puede mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control. El propranolol, aprobado por la FDA en 1968, se utiliza habitualmente para tratar la hipertensión arterial.
El estrés suprime el sistema inmunológico
La estrategia para los dos ensayos clínicos tomó forma primero en el laboratorio de Dra. Elizabeth Repasky, Vicepresidente de Inmunología y Codirector del Programa de biología del estrés oncológico En Roswell Park, su equipo descubrió en una investigación preclínica que cuando el cuerpo está sometido a estrés crónico, los nervios activados producen una hormona llamada norepinefrina, que debilita la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. El propranolol bloquea la acción de la norepinefrina.
El descubrimiento proporciona parte de la respuesta a una vieja pregunta, dice la Dra. Repasky: “Si a dos pacientes se les diagnostica el mismo tipo y estadio de cáncer, ¿por qué a veces uno de ellos se cura mientras que el otro muere más tarde a causa de la enfermedad?”. Ella dice que hay evidencia de que los pacientes que experimentan un mayor nivel de estrés tienen un mayor riesgo de que sus tumores crezcan y hagan metástasis más rápido.
“Ensayos clínicos anteriores de Roswell Park para otros tipos de cáncer han demostrado que los medicamentos betabloqueantes como el propranolol alivian ese estrés y permiten que las células inmunes antitumorales se vuelvan mucho más fuertes, lo que brinda a las inmunoterapias, y en particular a los inhibidores de puntos de control como el pembrolizumab, una probabilidad mucho mejor de funcionar”, agrega.
Por ejemplo, un ensayo clínico de fase 1 dirigido por Dra. Shipra GandhiEl Departamento de Medicina de Roswell Park combinó propranolol con pembrolizumab para tratar a pacientes con melanoma metastásico, lo que dio como resultado una tasa de respuesta sin precedentes del 78% (el porcentaje de pacientes cuyos tumores se redujeron o desaparecieron después de la terapia).
Dr. Anurag Singh, director de investigación sobre radiación en el Departamento de Medicina Radiológica y codirector del Programa de Biología del Estrés del Cáncer, dice que él y sus colegas encontraron evidencia del potencial del propranolol para tratar el cáncer de esófago en una base de datos de información sobre pacientes que fueron tratados por la enfermedad con quimioterapia y radiación (quimiorradiación) en Roswell Park. Encontraron que aquellos que estaban tomando betabloqueantes en el momento del tratamiento tuvieron mejores resultados. "La asociación fue bastante positiva", dice.
En ambos ensayos clínicos actuales se están inscribiendo pacientes con adenocarcinomas del esófago o de la unión gastroesofágica, la zona donde el esófago se conecta con el estómago. Los adenocarcinomas son cánceres que crecen en el tejido glandular de órganos específicos, como el esófago y el estómago, y producen fluidos como moco y jugos digestivos.
“Una oportunidad importante para cambiar potencialmente el estándar de atención”
“Roswell Park está a la vanguardia de la investigación sobre el cáncer gastroesofágico, y estos dos estudios que incorporan betabloqueantes tienen como objetivo mejorar la eficacia de la quimioterapia, la inmunoterapia y la radiación en esos pacientes”, dice Dr. Christos Fountzilas, FACP, codirector del equipo de enfermedades clínicas gastrointestinales y director asociado de tumores sólidos del programa de ensayos clínicos de fase temprana en Roswell Park. El Dr. Fountzilas fue coautor de un artículo en la revista un artículo del XNUMX de Lancet, demostrando que agregar pembrolizumab a la quimioterapia mejora significativamente la supervivencia general en pacientes con cáncer gastroesofágico, un hallazgo que llevó a la Administración de Alimentos y Medicamentos a aprobar el uso de pembrolizumab para tratar la enfermedad.
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El estudio del Dr. Mukherjee, "Un ensayo de fase 2 de quimioterapia, pembrolizumab y propranolol en pacientes con adenocarcinoma avanzado de la unión esofágica/gastroesofágica” (NCT05651594), se inscribirán 40 pacientes. Recibirán la quimioterapia combinada estándar junto con pembrolizumab y propranolol. “Estamos muy alentados por nuestros datos preclínicos y nuestros datos clínicos iniciales de pacientes de fase 1”, dice el Dr. Mukherjee.
El Dr. Singh será el investigador principal del segundo estudio, un ensayo clínico aleatorizado que evaluará los efectos del propranolol cuando se combina con quimiorradiación. El estudio, “Propranolol con quimiorradiación estándar para el adenocarcinoma esofágico” (NCT04682158), se inscribirán 60 pacientes. Todos los pacientes recibirán la quimiorradiación estándar antes de la cirugía, y algunos también serán elegidos al azar para recibir propranolol. Los pacientes que ya estaban tomando un betabloqueante antes del estudio recibirán solo quimiorradiación.
“Hace muchos, muchos años que no se logran avances significativos contra el cáncer de esófago”, afirma el Dr. Singh. “Estos dos ensayos clínicos representan una oportunidad importante para cambiar potencialmente el estándar de atención para el cáncer de esófago”.
