Dos ensayos clínicos de Roswell Park tienen como objetivo descubrirlo
Los pacientes con cáncer de esófago suelen tener un pronóstico desfavorable, con una tasa de supervivencia relativa a cinco años de tan solo el 21 %. Sin embargo, investigadores del Centro Oncológico Integral Roswell Park han puesto en marcha dos ensayos clínicos con la esperanza de que un medicamento comúnmente recetado para la presión arterial pueda cambiar este resultado.
La baja tasa de supervivencia se debe en gran medida a que la mayoría de los pacientes con cáncer de esófago presentan una enfermedad avanzada al momento del diagnóstico, explica el Dr. Sarbajit Mukherjee, anteriormente de Roswell Park e investigador principal de uno de los estudios. «En la mayoría de los casos, ya se ha diseminado a los ganglios linfáticos adyacentes o a órganos distantes, y es resistente al tratamiento».
Los pacientes con enfermedad metastásica que se ha propagado a otras partes del cuerpo, o aquellos cuya enfermedad no puede tratarse quirúrgicamente, suelen recibir un tratamiento combinado con una inmunoterapia llamada inhibidor de puntos de control (como pembrolizumab [nombre comercial Keytruda] o nivolumab [nombre comercial Opdivo]) junto con quimioterapia, pero la supervivencia sigue siendo escasa. “En su mayoría, estos cánceres no responden muy bien a la inmunoterapia”, explica el Dr. Mukherjee. “Responden inicialmente a la quimioterapia, pero el cáncer encuentra una forma de vencer a la quimioterapia y se vuelve progresivo”.
El Dr. Mukherjee y sus colegas de Roswell Park quieren averiguar si un betabloqueante llamado propranolol (nombre comercial Inderal) puede mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control. El propranolol, aprobado por la FDA en 1968, se utiliza habitualmente para tratar la hipertensión arterial.
El estrés suprime el sistema inmunológico
La estrategia para los dos ensayos clínicos se gestó en el laboratorio de Elizabeth Repasky, doctora en Inmunología , vicepresidenta del Departamento de Inmunología y codirectora del Programa de Biología del Estrés Oncológico en Roswell Park. Su equipo descubrió, mediante investigación preclínica, que cuando el cuerpo se encuentra bajo estrés crónico, los nervios activados producen una hormona llamada norepinefrina, que debilita la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. El propranolol bloquea la acción de la norepinefrina.
El descubrimiento proporciona parte de la respuesta a una vieja pregunta, dice la Dra. Repasky: “Si a dos pacientes se les diagnostica el mismo tipo y estadio de cáncer, ¿por qué a veces uno de ellos se cura mientras que el otro muere más tarde a causa de la enfermedad?”. Ella dice que hay evidencia de que los pacientes que experimentan un mayor nivel de estrés tienen un mayor riesgo de que sus tumores crezcan y hagan metástasis más rápido.
“Ensayos clínicos anteriores de Roswell Park para otros tipos de cáncer han demostrado que los medicamentos betabloqueantes como el propranolol alivian ese estrés y permiten que las células inmunes antitumorales se vuelvan mucho más fuertes, lo que brinda a las inmunoterapias, y en particular a los inhibidores de puntos de control como el pembrolizumab, una probabilidad mucho mejor de funcionar”, agrega.
Por ejemplo, un ensayo clínico de fase 1 dirigido por la Dra. Shipra Gandhi, del Departamento de Medicina de Roswell Park, combinó propranolol con pembrolizumab para tratar a pacientes con melanoma metastásico, lo que dio como resultado una tasa de respuesta sin precedentes del 78 % (el porcentaje de pacientes cuyos tumores se redujeron o desaparecieron después del tratamiento).
Anurag Singh, MD , director de investigación en radiación del Departamento de Medicina Radiológica y codirector del Programa de Biología del Estrés Oncológico, afirma que él y sus colegas encontraron evidencia del potencial del propranolol para el tratamiento del cáncer de esófago en una base de datos de pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia (quimiorradiación) en Roswell Park. Observaron que quienes tomaban betabloqueantes al momento del tratamiento tuvieron mejores resultados. "La asociación fue bastante positiva", comenta.
En ambos ensayos clínicos actuales se están inscribiendo pacientes con adenocarcinomas del esófago o de la unión gastroesofágica, la zona donde el esófago se conecta con el estómago. Los adenocarcinomas son cánceres que crecen en el tejido glandular de órganos específicos, como el esófago y el estómago, y producen fluidos como moco y jugos digestivos.
“Una oportunidad importante para cambiar potencialmente el estándar de atención”
«Roswell Park está a la vanguardia de la investigación sobre el cáncer gastroesofágico, y estos dos estudios que incorporan betabloqueantes buscan mejorar la eficacia de la quimioterapia, la inmunoterapia y la radioterapia en estos pacientes», afirma el Dr. Christos Fountzilas, FACP , codirector del Equipo Clínico de Enfermedades Gastrointestinales y director asociado de Tumores Sólidos del Programa de Ensayos Clínicos de Fase Temprana en Roswell Park. El Dr. Fountzilas fue coautor de un artículo publicado en la revista Lancet que demuestra que añadir pembrolizumab a la quimioterapia mejora significativamente la supervivencia global en pacientes con cáncer gastroesofágico, un hallazgo que llevó a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a aprobar el uso de pembrolizumab para el tratamiento de esta enfermedad.
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El estudio del Dr. Mukherjee, titulado " Ensayo de fase 2 de quimioterapia, pembrolizumab y propranolol en pacientes con adenocarcinoma avanzado de esófago/unión gastroesofágica " (NCT05651594), incluirá a 40 pacientes. Estos recibirán la quimioterapia combinada estándar junto con pembrolizumab y propranolol. "Estamos muy satisfechos con nuestros datos preclínicos y los datos iniciales de los pacientes del ensayo clínico de fase 1", afirma el Dr. Mukherjee.
El Dr. Singh será el investigador principal del segundo estudio, un ensayo clínico aleatorizado que evaluará los efectos del propranolol combinado con quimiorradiación. El estudio, titulado « Propranolol con quimiorradiación estándar para el adenocarcinoma esofágico » (NCT04682158), incluirá a 60 pacientes. Todos recibirán quimiorradiación estándar antes de la cirugía, y algunos serán seleccionados aleatoriamente para recibir propranolol. Los pacientes que ya tomaban betabloqueantes antes del estudio recibirán únicamente quimiorradiación.
“Hace muchos, muchos años que no se logran avances significativos contra el cáncer de esófago”, afirma el Dr. Singh. “Estos dos ensayos clínicos representan una oportunidad importante para cambiar potencialmente el estándar de atención para el cáncer de esófago”.
