Dra. Anna Bianchi-Smiraglia

El cáncer de mama es el cáncer con mayor incidencia y el segundo con mayor mortalidad en mujeres en Estados Unidos. La metástasis es la principal causa de mortalidad asociada al cáncer de mama y, una vez que los tumores logran diseminarse, las posibilidades de supervivencia de una paciente disminuyen drásticamente. Recientemente, nuestro grupo ha revelado una conexión fundamental entre el metabolismo de GTP y la invasión tumoral. La biosíntesis de GTP en sus etapas finales requiere la actividad de dos enzimas clave (IMPDH1/2 y GMPS) para convertir el precursor de purina IMP en GMP. Un antagonista funcional (GMPR) convierte el GMP nuevamente en IMP. Los niveles altos de IMPDH2/GMPS y los niveles bajos de GMPR se asocian con una baja supervivencia en pacientes con cáncer de mama, especialmente en aquellas con cáncer de mama triple negativo (CMTN, el subtipo más mortal, que presenta mayores tasas de recurrencia y metástasis). Nuestro grupo tiene una larga trayectoria estudiando los efectos de la manipulación de los niveles de GTP en múltiples sistemas de cáncer. Recientemente, hemos identificado la enzima limitante de la velocidad de producción de GTP, la inosina monofosfato deshidrogenasa, como un factor clave en la resistencia a la doxorrubicina en el cáncer de mama triple negativo. Los niveles de IMPDH2 modulan la respuesta al tratamiento en células vírgenes y están altamente regulados al alza en modelos resistentes. Paradójicamente, si bien mantiene el fenotipo quimiorresistente, los niveles elevados de IMPDH2/GTP se convierten en una nueva vulnerabilidad metabólica para estas células y pueden aprovecharse terapéuticamente.

El receptor de hidrocarburos arílicos (AhR) está emergiendo lentamente como un reprogramador metabólico clave en varios tipos de tumores, tanto de forma individual como en colaboración con miembros de la familia de factores de transcripción MYC. El AhR también desempeña un papel destacado en el sistema inmunitario, donde su activación puede generar un entorno inmunosupresor y promotor de tumores. Nuestro trabajo reciente ha revelado que el AhR puede ser inducido directamente por quimioterapia y que su antagonismo en células cancerosas puede conducir a la inducción de citocinas de interferón tipo I. Resultados de laboratorio no publicados han revelado que el AhR es un nuevo regulador del metabolismo de GTP, una diana clásica de MYC en el neuroblastoma. El AhR aún es una entidad poco estudiada y su relación con MycN, un factor desencadenante conocido de la enfermedad, es poco conocida. Nuestro trabajo publicado respalda firmemente el papel promotor de tumores del AhR en el neuroblastoma mediante la regulación de la señalización dependiente e independiente de MycN, la reprogramación metabólica y la interferencia con la inducción de la diferenciación por ácido retinoico.

Actualmente, nuestros esfuerzos se centran en comprender el impacto del antagonismo de AhR e IMPDH2 en modelos preclínicos de TNBC y neuroblastoma quimiorresistentes, con el objetivo a largo plazo de potenciar el diseño de nuevas terapias antitumorales.