Intereses de investigación:
- Vías de señalización del estrés celular en el cáncer y el envejecimiento
- Nuevos fármacos y dianas contra el cáncer y el envejecimiento
Biografía
Andrei V. Gudkov, PhD, DSci, es profesor de Oncología, vicepresidente sénior de Tecnología e Innovación en Investigación y presidente del Departamento de Biología del Estrés Celular. Ha sido miembro del equipo de liderazgo sénior de la Beca de Apoyo al Centro Oncológico del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el Centro Oncológico Integral Roswell Park desde 2007. Es responsable de promover las fortalezas de investigación básica y traslacional del Programa de Biología del Estrés Celular en el estudio de los estreses genotóxicos, metabólicos y térmicos, los mecanismos de inflamación y el desarrollo de enfoques innovadores contra el cáncer, incluida la terapia fotodinámica. Como vicepresidente sénior, asiste al presidente y director ejecutivo en el desarrollo e implementación de planes estratégicos para nuevos programas de desarrollo científico y tecnológico y mejora las colaboraciones en programas de investigación y desarrollo con centros académicos regionales y nacionales y la industria.
Antes de incorporarse a Roswell Park, el Dr. Gudkov se desempeñó como presidente del Departamento de Genética Molecular del Instituto de Investigación Lerner de la Fundación Clínica Cleveland y profesor de Bioquímica en la Universidad Case Western Reserve. Es autor o coautor de más de 230 artículos científicos y posee más de 50 patentes.
puestos de trabajo
Centro de cáncer integral de Roswell Park
- Vicepresidente Senior, Tecnología de Investigación e Innovación
- Presidente del Departamento de Biología del Estrés Celular
- La Cátedra de la Familia Garman en Biología del Estrés Celular
Fondo
Educación y Entrenamiento
- Doctorado en Oncología experimental, Centro de investigación del cáncer, URSS
- DSci - Biología molecular, Universidad Estatal de Moscú, URSS
Resumen de la investigación
El laboratorio del Dr. Gudkov está llevando a cabo un amplio programa de investigación que abarca varias ramas de estudio distintas pero muy integradas. Entre ellas se incluyen el estudio de las vías de respuesta al estrés, como p53 y NF-kB, los mecanismos intrínsecos del daño del ADN y el control de la inestabilidad genómica asociada a la actividad de los retrotransposones endógenos, y el papel de la inflamación en el desarrollo y la progresión del cáncer. El estrés asociado al tratamiento del cáncer es una de las principales líneas de investigación de Gudkov, que implica el desarrollo de terapias destinadas a reducir los efectos secundarios de la radiación y la quimioterapia y a mejorar la calidad de vida de los supervivientes de cáncer. Esta línea de investigación está estrechamente relacionada con el estudio de los mecanismos que controlan la longevidad y el envejecimiento, el principal objetivo actual del laboratorio. Se ha desarrollado una serie de nuevos agentes anticancerígenos y antienvejecimiento en colaboración con empresas de biotecnología que se separaron del laboratorio de Gudkov para centrarse en el desarrollo de estos fármacos candidatos que se encuentran en diferentes etapas de desarrollo preclínico y clínico.
Comprender y contrarrestar los efectos secundarios del tratamiento del cáncer
Los avances en las terapias contra el cáncer han dado lugar a un número cada vez mayor de supervivientes de esta enfermedad, cuya salud post-cáncer se ha convertido en un problema médico cada vez más importante. De hecho, incluso el tratamiento exitoso del cáncer se asocia con frecuencia a la aparición de efectos secundarios que afectan a la calidad de vida y la longevidad. El laboratorio del Dr. Gudkov fue pionero en la comprensión de los mecanismos que se esconden tras los principales efectos secundarios del tratamiento del cáncer y en el desarrollo de métodos para prevenirlos y tratarlos. Se identificó al supresor tumoral p53 como un mediador de la muerte celular suicida excesiva tras la radioterapia y la quimioterapia, y la supresión de la función proapoptótica del p53 como un método para prevenir dichos efectos secundarios. Sus trabajos publicados en Nature, Science y otras revistas de primer nivel abrieron una nueva área en el campo del p53: las patologías asociadas con la actividad del p53.
Para contrarrestar el daño a los tejidos sanos durante el tratamiento del cáncer, el equipo del Dr. Gudkov desarrolló varios agentes farmacológicos y demostró su eficacia en modelos animales de enfermedades que imitan los efectos secundarios del tratamiento del cáncer en humanos. El más avanzado de ellos es una molécula activadora de NF-kB, un agonista del receptor de inmunidad innata TLR5 llamado entolimod, que ha demostrado actividades excepcionales de protección de los tejidos frente a la radiación, la quimioterapia y otras tensiones que dañan el ADN. Entolimod es un candidato a fármaco en fase clínica desarrollado para múltiples indicaciones, incluido el tratamiento del síndrome de radiación aguda letal causado por desastres nucleares. Entolimod también posee la actividad de inmunoterapia anticancerígena y antienvejecimiento. El laboratorio del Dr. Gudkov continúa los estudios destinados a desarrollar nuevas generaciones de agonistas de TLR5 (por ejemplo, GP532, una versión desinmunizada de entolimod) y ampliar sus indicaciones terapéuticas mediante una mejor comprensión de los mecanismos de su actividad.
Descubrimiento de nuevos fármacos y dianas anticancerígenas
El Dr. Gudkov fue pionero en el descubrimiento de nuevos objetivos y fármacos. Desarrolló varias metodologías genómicas funcionales que se basan en el uso de bibliotecas de represores genéticos. Entre ellas se incluyen el Elemento Supresor Genético (GSE, por sus siglas en inglés; desarrollado en colaboración con Igor Roninson) y el Enfoque de Selección-Substracción (SSA, por sus siglas en inglés), técnicas que se aplicaron con éxito para identificar nuevos genes que codifican supresores tumorales potenciales y otros genes asociados a enfermedades, y para descifrar los mecanismos moleculares de la actividad de sus productos como objetivos potenciales para la modulación terapéutica mediante pequeñas moléculas o péptidos. El descubrimiento de la asociación de la familia de genes ING con el cáncer es uno de los sellos distintivos del éxito de este esfuerzo.
El laboratorio de Gudkov fue uno de los primeros en utilizar el poder de la detección de bibliotecas de moléculas pequeñas para el descubrimiento de fármacos. Partiendo del descubrimiento de nuevos inhibidores de p53 y probando sus posibles aplicaciones terapéuticas para reducir los efectos secundarios del tratamiento del cáncer y posiblemente otras patologías que involucran tensiones que inducen p53, utilizó con éxito bibliotecas químicas para detectar pequeñas moléculas bioactivas para un posible uso anticancerígeno, protector de tejidos y antiviral (por ejemplo, inhibidores de p53 Pifithrins y un supresor del mecanismo de resistencia a múltiples fármacos tumorales Reversan, activador de p53 en tumores impulsados por VPH Retra, etc.). Varios de ellos, después de la optimización hit-to-lead, han alcanzado la etapa clínica y actualmente se encuentran en ensayos clínicos. Estos incluyen el modificador de cromatina y aglutinante de ADN no covalente multidireccional Curaxin y el inhibidor de la nicotinamida fosforribosil transferasa (NAMPT) OT-82. Curaxin ha abierto una nueva clase de fármacos dirigidos a la cromatina y una nueva dirección en la epigenética del cáncer que la Dra. Katerina Gurova está desarrollando con éxito. OT-82 es un nuevo inhibidor de NAMPT que ha demostrado una eficacia excepcional en modelos preclínicos de neoplasias hematológicas. Ambos se encuentran actualmente en fase de pruebas clínicas.
Otro candidato a fármaco contra el cáncer desarrollado en el laboratorio de Gudkov, Mobilan, surgió de la exploración de las propiedades inmunoterapéuticas de los agonistas de TLR5. Este adenovirus recombinante para inyecciones intratumorales induce la expresión simultánea del receptor TLR5 y del agonista (entolimod modificado) en las células tumorales, lo que permite la vacunación antitumoral. Ha superado con éxito la fase I de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de próstata.
Investigación antienvejecimiento
La línea de investigación más reciente del Dr. Gudkov está orientada a comprender los mecanismos del envejecimiento de los mamíferos y desarrollar terapias para la prevención y el tratamiento de la fragilidad asociada al envejecimiento y otras patologías, incluido el cáncer. Está siguiendo una línea de investigación muy original que conecta el envejecimiento con la acumulación gradual en los tejidos sanos de células somáticas patógenas con ADN dañado por la actividad del "retrobioma", una gran familia de elementos genéticos altamente repetitivos similares a los virus que se replican mediante un mecanismo de transcripción inversa y se denominan retrotransposones o retroelementos. El laboratorio de Gudkov fue pionero en la demostración del control del silenciamiento del retrobioma por p53 y la activación del interferón como respuesta al estrés asociado con su desilenciamiento. Este fenómeno, llamado TRAIN (por Transcription of Repeats Activates Interferon), es un nuevo mecanismo supresor tumoral importante que destacó el papel fundamental de la activación del retrobioma en el cáncer y el envejecimiento. El concepto TRAIN ha abierto varias oportunidades terapéuticas profilácticas que se basan en la supresión farmacológica de la expansión del retrobioma (utilizando inhibidores de moléculas pequeñas de las actividades enzimáticas de la transcriptasa inversa de los retrotransposones LINE-1) y la erradicación inmunoterapéutica de células con retrobioma activado. Ambas direcciones están siendo exploradas por el laboratorio de Gudkov dentro de un programa de calidad de vida y longevidad antienvejecimiento, que incluye, además del descubrimiento de fármacos, también nuevas metodologías de diagnóstico y el desarrollo de una sólida plataforma bioinformática para el análisis del retrobioma.
Otro aspecto de la plataforma antienvejecimiento de Gudkov implica la reversión de la inmunosenescencia, un declive funcional general de la inmunidad que se observa en los ancianos. En este caso, utiliza un potente poder inmunoestimulante de los agonistas TLR5, desarrollados inicialmente como antídotos contra la radiación, que ahora se están probando como agentes capaces de restaurar la capacidad de vacunación en la población geriátrica. Esta hipótesis se está probando en un estudio clínico de entolimod en la población geriátrica que se somete a la vacunación contra la gripe. Este ensayo clínico de fase II se está llevando a cabo actualmente en la Clínica Mayo bajo la dirección de los expertos en gerontología clínica, los doctores Robert Pignolo y James Kirkland.
Colaboradores académicos y biotecnológicos:
En el laboratorio de Gudkov se descubrieron nuevos conceptos de tratamiento de enfermedades y moléculas bioactivas con potencial terapéutico, lo que implicó la colaboración con múltiples instituciones académicas y entidades industriales nacionales y extranjeras, incluidas varias empresas de biotecnología emergentes que surgieron del laboratorio del Dr. Gudkov. El Dr. Gudkov también fundó una entidad de investigación biomédica sin fines de lucro, Vaika, Inc. (https://www.vaika.org/), que lleva a cabo investigaciones clínicas en colaboración con la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Cornell y tiene como objetivo comprender y prolongar la salud y la vida útil de los perros domésticos. Todas las empresas fundadas por el Dr. Gudkov han estado operando en estrecha colaboración de investigación con Roswell Park sobre la base de subvenciones y contratos conjuntos en curso bajo la coordinación y supervisión del Dr. Gudkov. Los colaboradores del Dr. Gudkov incluyen:
- Dra. Michelle Haber y Dr. Murray Norris (Instituto de Cáncer Infantil de Australia, Sídney)
- Leonid Brodsky, PhD (Centro Tauber de Bioinformática, Universidad de Haifa, Israel)
- Ekaterina Andrianova e Ilya Gitlin, PhD (Flag Bio, Inc., Buffalo, Nueva York)
- Dr. Robert Pignolo, doctor en medicina y doctor en filosofía, Dr. James Kirkland, doctor en medicina y doctor en filosofía, y Tamara Tchkonia (Clínica Mayo, Rochester, Minnesota)
- Vera Gorbunova, PhD y Andrei Seluanov, PhD (Universidad de Rochester, Rochester, MN)
- Peter Fedichev, PhD (GERO, Singapur)
- Albert Pinhasov, MD, PhD (Universidad de Ariel, Israel)
- Dr. Andrei Osterman (Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys, La Jolla, California)
- Dr. Mikhail Nikiforov (Centro Oncológico Integral Wake Forest)
- Natalia Isaeva, PhD (Universidad de Carolina del Norte)
- Denis Logunov, PhD, DSci y Boris Naroditsky, PhD, DSci (Instituto Gamaleya de Microbiología, Rusia)
- Marianna Yakubovskaya, PhD, DSci (Centro Nacional Oncológico NN Blokhin, Moscú, Rusia)
- Katerina Leonova, PhD, Craig Brackett, PhD, PhD, Joseph Skitzki, MD, Katerina Gurova, MD, PhD, Scott Abrams, PhD, Aimee Stablewski, PhD, Grace Dy, MD, PhD, Christine Ambrosone, PhD, Carl Morrison, MD, DVM, Anurag Singh, MD, Elizabeth Repasky, PhD (Centro Oncológico Integral Roswell Park)
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Publicaciones
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